Les CM sont responsables du transport des lipides alimentaires des intestins aux tissus. Ils ont un diamètre variable de 800 à 5000 Å, une densité de 0.93 g/ml et ils sont composés d’environ 86% de TG, 3% d’EC, 2% de CL, 7% de PL et 2% de protéines. Une particule de CM contient normalement de l’apo A-I, A-II, A-IV, B-48, C-I, C-II, C-III et E. L’apo B-48 est nécessaire à l’assemblage du CM^12,13.

Les VLDL sont fabriquées et sécrétées par le foie. Elles participent à la voie endogène des lipoprotéines, soit du foie vers les tissus périphériques. Ces particules, d’un diamètre variant de 300 à 700 Å et d’une densité de 0.95 à 1.010 g/ml, sont composées d’environ 55% de TG, 12% d’EC, 7% de CL, 18% de PL et 8% de protéines. La fraction protéique est composée d’apo B-100, E, C-I, C-II et C-III. L’apo B-100 est requise à l’assemblage et à l’intégrité structurelle du VLDL, alors que les autres apo peuvent subir des échanges avec d’autres lipoprotéines. La population de particules VLDL est hétérogène quant à la composition et à la fonction : la proportion des apo peut varier d’une particule à l’autre. La composition elle-même varie à partir de la production du VLDL vers sa conversion en IDL au fur et à mesure que les lipases viennent hydrolyser les TG pour utilisation par les cellules^13,14,15.

Les IDL sont issues de l’hydrolyse des VLDL par les lipases. En raison de la taille réduite des IDL par rapport aux VLDL, les apo C perdent leur affinité avec la particule et sont alors échangées aux VLDL, aux HDL et aux CM. Les IDL sont de taille et de densité intermédiaires aux VLDL et aux LDL, soit de 272 à 300 Å et de 1.008 à 1.019 g/ml. Elles contiennent environ 23% de TG, 29% d’EC, 9% de CL, 19% de PL et 19% de protéines. Une molécule d’apo B-100 est présente à la surface de chaque IDL, de même que plusieurs molécules d’apo E^13,15.

Les LDL sont issues des IDL et constituent la dernière classe de lipoprotéines de la cascade des lipoprotéines contenant l’apo B-100. Par l’action des lipases, la particule VLDL originale, dans sa course vers la classe LDL, a perdu la majeure partie de ses TG et s’est ainsi retrouvée enrichie en EC. La taille des LDL est d’environ 220 à 272 Å et leur densité varie entre 1.019 et 1.060g/ml. Elles sont composées d’environ 6% de TG, 42% d’EC, 8% de CL, 22% de PL et 22% de protéines. Une seule copie de l’apo B-100 est présente dans une LDL et elle est nécessaire au maintien de l’intégrité structurelle de la particule. Les LDL sont hétérogènes dans la distribution de leur taille, de leur densité et de certaines de leurs propriétés. Même si toutes les LDL sont athérogènes, les LDL petites et denses sont considérées comme étant la sous-population la plus athérogène. Les sous-populations de LDL peuvent être classées soit en phénotype A (décalage vers les grosses LDL) ou en phénotype B (décalage vers les petites LDL). Une autre classification permet de classifier les sous-populations selon leur taille, de LDL₁ à LDL₇ ^13,14,15.

Les particules HDL en circulation peuvent être divisées en trois catégories selon leur densité : les HDL naissantes, les HDL₂ et les HDL₃. Les HDL naissantes ont une forme discoïde stabilisée par les apo. Elles sont sécrétées par le foie et l’intestin et sont dérivées des résidus d’hydrolyse des lipoprotéines riches en TG (CM et VLDL). Leur principal constituant lipidique sont les PL et elles présentent principalement à leur surface l’apo A-I, C-II, C-III et E. Lors de la maturation des HDL, l’apo C-II, C-III et E sont relâchées vers les lipoprotéines riches en TG et les HDL gagnent l’apo A-II et A-IV, ce qui leur permet d’adopter une forme sphérique. Les HDL₃ ont une taille de 70 à 90 Å, une densité de 1.125 à 1.210 g/ml et une composition d’environ 3% de TG, 13% d’EC, 4% de CL, 25% de PL et 55% de protéines. Les HDL₂, quant à elles, ont une taille de 90 à 100 Å, une densité de 1.063 à 1.125 g/ml et présentent une composition d’environ 5% de TG, 17% d’EC, 5% de CL, 55% de PL et 40% de protéines^13,16.

La Lp(a) est une lipoprotéine riche en EC qui est associée au développement de MCV et maladies cérébrovasculaires. En fait, il s’agit d’une particule LDL modifiée : une molécule d’apo(a) est fixée par un lien disulfure sur la molécule d’apo B-100. À cause de cette apo supplémentaire, le poids moléculaire et la densité des ces lipoprotéines sont augmentés. L’apo(a) serait synthétisée par le foie indépendamment de la synthèse de l’apo B-100 et serait relâchée en circulation, où elle se grefferait à une LDL. L’apo(a) se lierait de façon non-covalente à l’apo B-100 des LDL, puis il y aurait formation spontanée du lien disulfure. Ce lien ne peut être défait que par une puissante réduction qu’on ne peut retrouver dans des conditions physiologiques^13,17.

La Figure 1-1 schématise la voie des lipides exogènes. Sa fonction est d’amener les lipides alimentaires (de provenance exogène) aux tissus pour la production d’énergie, le stockage ou la synthèse de molécules. Les lipides alimentaires sont hydrolysés dans le petit intestin et sont absorbés par les cellules épithéliales intestinales. Les lipides y seront réestérifiés et seront assemblés à l’aide de l’apo B-48 pour former des CM. L’apo B-48 est nécessaire à la formation des CM et elle est obtenue des premiers 48% de l’apo B-100 par épissage de l’ARN messager. Les CM sont sécrétés dans la lymphe et se retrouvent dans la circulation sanguine. Au niveau des muscles et du tissu adipeux, les TG contenus dans les CM sont hydrolysés en acides gras libres par la lipoprotéine lipase (LPL) pour stockage ou production d’énergie. L’apo C-II contenue dans les CM active la LPL, alors que l’apo C-III en diminue l’activité. C’est donc le ratio entre l’apo C-II et l’apo C-III qui déterminera la rapidité à laquelle le CM sera transformé en résidu de CM. Puisque seuls les TG ont été hydrolysés, le résidu sera enrichi en EC et en apo E. Il est à noter que l’apo A-I, A-IV, C-II, C-III et E peuvent subir des échanges avec les autres classes de lipoprotéines et, si elles sont relâchés en circulation, elles peuvent servir de constituants de base pour la formation des HDL naissantes. Les résidus de CM sont captés au foie via le R-LDL et la protéine apparentée au R-LDL (LRP). Habituellement, il ne reste que de très bas niveaux de CM en circulation après environ 12 heures suivant un repas^12,18,19.

Figure 1-1. La voie des lipides exogènes. (Adaptée de Gagné¹⁹)

La figure 1-2 schématise le transport des lipides endogènes, du foie aux tissus périphériques. Quelques heures suivant un repas, lorsque la quantité de CM en circulation est faible, les besoins en TG des tissus périphériques sont assurés par les lipides synthétisés par le foie ou transitant par celui-ci, qui sont alors acheminés par les VLDL. De la même manière que les CM, les VLDL seront hydrolysées par la LPL dans les capillaires et l’activité LPL sera modulée par le ratio apo C-II/apo C-III. Les acides gras libérés par ces lipases serviront alors de source d’énergie. Les résidus des VLDL, les IDL, subiront l’hydrolyse de leurs TG par l’action de la lipase hépatique (LH), menant ainsi à la particule LDL fortement enrichie en EC. La LH peut aussi hydrolyser les TG restant dans la particule LDL. La lipase endothéliale (LE) est aussi capable d’hydrolyser les TG contenus dans les lipoprotéines contenant l’apo B-100, mais cet aspect de cette lipase n’a été que récemment décrit²⁰. Aussi, en cours de route, les apo des VLDL sont perdues, soit par échange ou soit par libération dans le plasma, et il ne reste alors qu’une seule molécule d’apo B-100, nécessaire au maintien de l’intégrité du LDL. La lécithine:cholestérol acyltransférase (LCAT) peut agir sur les LDL pour estérifier le CL qu’elles contiennent. La CETP peut échanger des EC contre des TG entre différentes classes de lipoprotéines : des EC des HDL contre des TG des LDL, VLDL et IDL; et des EC des LDL contre des TG des IDL et des VLDL. Les LDL seront retirés de la circulation par le R-LDL qui reconnaît l’apo B-100. Leur demi-vie moyenne est d’environ 2.7 jours. Ce temps peut être augmenté dans le cas de pathologies diminuant la clairance des LDL, comme l’HF^1,12,18,19.

Figure 1-2. La voie des lipides endogènes. (Adaptée de Gagné¹⁹)

La Figure 1-3 présente un schéma du transport inverse du cholestérol. Les apo composant la partie protéique du HDL sont synthétisées par le foie et l’intestin et proviennent également de l’hydrolyse des CM et des VLDL par les lipases, qui relâchent alors des constituants en circulation. Les PL composants les HDL proviennent principalement des autres lipoprotéines lors de leur hydrolyse. La HDL reçoit du CL et des EC des autres lipoprotéines lors de leur hydrolyse, mais aussi via le récepteur SR-B1/Cla-1 (présent dans les macrophages, le foie et les tissus stéroïdogéniques) et via le système ABCA-1 (présent dans les macrophages, le foie, les reins, l’intestin et les glandes surrénales). Le CL est alors estérifié par la LCAT. Au fur et à mesure que le HDL reçoit du cholestérol, sa taille augmente, passant de la classe HDL₃ à la classe HDL₂. Les EC peuvent par la suite être échangés contre des TG entre les HDL et les lipoprotéines contenant l’apo B-100 par l’action de la CETP. Les EC ainsi transférés aux LDL et aux VLDL retourneront alors au foie via le R-LDL. Le HDL sera capté par un récepteur SR-B1/Cla-1 du foie ou d’un tissu stéroïdogénique auquel il donnera son cholestérol. Il est important de noter que la HDL n’est pas internalisée par SR-B1/Cla-1; après avoir livré ses EC, la HDL se retrouve à nouveau en circulation et redevient disponible pour recevoir des EC. La LH est capable d’hydrolyser les TG contenus dans la HDL. Dans le foie, le cholestérol sera transformé en sels biliaires ou sera directement excrété dans la bile, alors que dans les tissus stéroïdogéniques, le cholestérol sera transformé en hormones stéroïdiennes^13,16,21.

Figure 1-3. Transport inverse du cholestérol. (Adaptée de Gagné¹⁹)

La CETP est une glycoprotéine hydrophobe et de masse d’environ 74kDa^22,23. Comparativement aux autres protéines plasmatiques et aux apo, cette protéine contient une proportion très élevée d’acides aminées hydrophobes, soit environ 44%²³. La CETP est responsable de tous les transferts de lipides neutres dans le plasma (EC, TG et esters de rétinol) et d’une partie des transferts de PL²³. Dans le plasma, la CETP permet essentiellement le transfert d’EC des HDL vers les lipoprotéines contenant l’apo B-100 (VLDL, IDL et LDL) en échange de TG et, moindrement, d’EC des LDL vers les lipoprotéines riches en TG (TRL) en échange de TG²⁴. Il est intéressant de noter que cet échange est approximativement équimolaire²⁵. Aussi, plusieurs études ont montré une association entre la CETP et le remodelage des particules LDL^26,27,28,29. L’ARNm de la CETP est exprimé principalement au niveau du foie, de la rate et du tissu adipeux et il est exprimé à un moindre niveau dans le petit intestin, les reins, les glandes surrénales et le cœur. Chez la plupart des espèces de mammifère, le tissu adipeux est la principale source de CETP, suivi du foie³⁰.

La formation des particules LDL petites et denses fait partie intégrante des autres voies ci-haut décrites. Ce mécanisme revêt toute son importance dans le fait que les LDL petites et denses sont les particules LDL les plus athérogènes. Comme mentionné ci-haut, la CETP permet l’échange d’EC des LDL et des HDL vers les VLDL, en échange de TG, ce qui rend alors les particules LDL plus riches en TG. Plus les VLDL seront riches en TG, plus il y aura de TG pouvant être transférés aux LDL. Aussi, la particule LDL enrichie en TG est alors un meilleur substrat pour la LH et pour la LE que les particules LDL moins riches en TG. La LH et la LE remodèlent alors la particule LDL en hydrolysant ses TG et en la rendant alors encore plus petite et plus dense^24,20.

La phospholipase A2 (sPLA₂) est une autre enzyme qui contribue à l’hydrolyse des lipides des LDL et contribue ainsi à la formation des LDL petites et denses. Des taux élevés de sPLA₂ ont été associés à la présence de LDL petites et denses et au risque de MCV. Il a été postulé que toute enzyme venant augmenter le ratio TG/EC ou appauvrir les particules LDL en lipides contribuait à la formation des LDL petites et denses^31,24.