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Chapitre 2. Molécules d’origine cellulaire à l’étude

Table des matières

Les cellules dendritiques sont à coup sûr des acteurs d’envergure de l’immunité adaptative. CPA professionnelles, elles capturent des antigènes et migrent par la suite, tout en subissant une maturation, vers la zone riche en lymphocytes T des organes lymphatiques secondaires. Là, dans le contexte du CMH de classe II, elles présentent les peptides antigéniques aux lymphocytes T CD4+ naïfs ou mémoires par liaison des récepteurs CD4 et TCR de ces lymphocytes, ce qui stimule leur expression de CD40L. Cette liaison et d’autres interactions, survenant respectivement entre les molécules LFA-3, CD80/CD86, CD40 et ICAM-1 de la CPA et les molécules CD2, CD28, CD40L et LFA-1 des lymphocytes T CD4+ naïfs (figure 12), résultent en l’activation et en la différenciation de ces derniers en cellules effectrices.

Figure 12. Synapse immunologique entre une cellule présentatrice d’antigène (antigen-presenting cell (APC)) et un lymphocyte T CD4+ naïf (naive T4-lymphocyte) (456).

Figure 12. Synapse immunologique entre une cellule présentatrice d’antigène (antigen-presenting cell (APC)) et un lymphocyte T CD4+ naïf (naive T4-lymphocyte) (456).

Ainsi, les molécules ICAM-1, CD86, CD40, CD40L et HLA-DR - un déterminant du CMH de classe II - jouent un rôle dans l’activation normale de cellules et nous avons voulu les étudier davantage dans le cadre de l’incorporation de protéines d’origine cellulaire par le VIH-1. Dans un premier temps, nos travaux ont porté sur l’ensemble de ces molécules, puis nous nous sommes concentrés plus particulièrement sur HLA-DR et la paire CD40/CD40L.

L’intégrine ICAM-1 (CD54) est une glycoprotéine présente à la surface de pratiquement tout type de cellules. Cette protéine peut d’ailleurs s’y localiser dans les radeaux lipidiques (457) (458). Elle est le ligand des molécules LFA-1 (459) et CD11b/CD18 (460). Pour sa part, la molécule de costimulation CD86, aussi nommée B7-2, est retrouvée en surface des lymphocytes B, des macrophages et des cellules dendritiques (461), ainsi que sur les lymphocytes T activés (462) (463). Elle constitue un ligand naturel des molécules CD28 et CTLA-4 (CD152) (464). ICAM-1 et CD86 jouent un rôle dans l’adhésion de cellules et comme nous l’avons montré précédemment, procurent des signaux de costimulation nécessaires à l’activation des lymphocytes T (465).

La synthèse proprement dite des isotypes du CMH de classe II a lieu dans le RE (figure 13). Là, trois molécules s’associent avec des trimères d’une chaperone, nommée chaîne invariante (Ii), formant ainsi des nanomères (475) (476). La chaperone en question permet le bon repliement des molécules dans le RE (477) (478) (479), en plus d’empêcher un chargement prématuré de peptides dans ces molécules du CMH de classe II (475). Aussi, deux motifs à base de leucine - présents dans la queue cytoplasmique de Ii - sont responsables de l’adressage desdites molécules dans la voie endocytique (480) (481), où elles enrichissent des compartiments spécifiques au chargement de peptides (MIIC) (482) (483) (484).

Jusqu’à ce jour, l’ensemble du trajet que les déterminants du CMH de classe II parcourent dans la cellule n’a malheureusement pas été clairement élucidé. Il est toutefois certain que la voie endocytique constitue le lieu de transformation des antigènes préalablement internalisés et de leur association aux molécules du CMH de classe II en assemblage (figure 13). Il semblerait, selon des observations toutes récentes, que les molécules encore associées à Ii, donc immatures, seraient menées à la surface cellulaire et y subiraient alors une internalisation dépendante de la clathrine et du complexe de protéine adaptatrices AP-2 (485) (486). Le clivage de Ii a lieu par la suite dans l’environnement protéolytique et acide des endosomes ou des lysosomes, où se produit la dénaturation et la dégradation des antigènes (487). De fait, l’action de cathepsines sur Ii laisse temporairement un peptide résiduel nommé CLIP (class II-associated invariant chain peptide) dans la niche peptidique (488). Enfin, deux autres protéines codées par les gènes du CMH de classe II, HLA-DM et -DO jouent un rôle dans l’échange de CLIP pour le peptide antigénique (489) (490) (491). Une fois le peptide inséré dans la molécule de CMH de classe II, la molécule, alors mature, est transportée à la surface cellulaire où elle présente le peptide en question aux lymphocytes T auxiliaires (figure 13).

La molécule CD40L est exprimée surtout sur les lymphocytes T CD4+ activés, mais également sur les lymphocytes T CD8+ activés (519) (520), les cellules NK (521), les lymphocytes B activés (522), les mastocytes et les basophiles (523), les eosinophiles (524), ainsi que sur les monocytes (525), les cellules de Langerhans (526) et les cellules dendritiques (527), sans oublier les plaquettes activées (528). Des analyses d’immunohistochimie ont situé des lymphocytes T exprimant CD40L au pourtour des centres germinaux, dans les zones des lymphocytes T et dans le thymus (529) (390). La protéine a aussi été localisée dans les radeaux lipidiques (530).

En plus de la protéine de 39kDa exprimée en surface des cellules, on retrouve CD40L sous des formes solubles de 31, 18 et 14 kDa (531) (532) (533). Par ailleurs, à la surface de lymphocytes T, des complexes hétéromultimériques se formeraient entre la protéine de 39 kDa et ces formes solubles (534).

Bien que les mécanismes de régulation de l’expression de CD40L ne soient pas parfaitement compris (535), nous savons que chez les lymphocytes T CD4+, l’expression en surface de CD40L est induite par sollicitation du TCR (505) et ce, via une voie de signalisation faisant intervenir la calcineurine (536). Cette phosphatase dépend du calcium et permet la translocation nucléaire du facteur de transcription NF-AT qui active la transcription du gène de CD40L (537) (538) (figure 17). Toutefois, les diverses populations de lymphocytes T CD4+ affichent des différences dans la mobilisation du calcium qui peuvent avoir un écho dans la régulation de leur expression de CD40L. En plus d’induire l’expression de CD40L en sollicitant le TCR des lymphocytes T, les CPA la limitent (539) (540). En effet, la liaison du récepteur CD40 à la molécule CD40L conduit à l’endocytose et à la dégradation de cette dernière (541), ce qui fait que l’expression de CD40L est de nature transitoire. Selon certaines sources, l’expression sur les lymphocytes T activés et d’autres types de cellules atteint son paroxysme six heures après activation et décline dans les 24 heures suivantes (542) (543). L’expression de CD40L peut cependant être stabilisée par la costimulation de la molécule CD28 qui induit l’ARNm et la protéine (544) (545) (546). Également, la synthèse de CD40L est induite par des cytokines proinflammatoires comme IL-1, TNF-α et IL-4 (révisé dans (497)), ainsi que IFN-α et IL-12, par augmentation de l’expression de l’ARNm de CD40L (547). Par contre, IFN-γ et TGF-β en inhibent l’expression dans les lymphocytes T (520) (542). Enfin, le fait que l’expression de CD40L en surface des lymphocytes T activés d’amygdale se produise aussi rapidement que cinq minutes après leur activation témoigne de l’existence de molécules de 30-35 kDa préformées dans cette population de cellules (390).

Ajoutons que des mutations dans le gène de CD40L affectent son expression et causent ainsi le syndrome hyper-IgM lié à l’X (X-linked hyper IgM syndrome), une immunodéficience primaire caractérisée par l’absence de centres germinaux qui empêche donc la commutation de classe des immunoglobulines et l’hypermutation somatique (révisé dans (497)).

© Geneviève Martin, 2007