La relation entre l’occurrence des troubles de l’humeur et les saisons est un constat qui a été relaté dans des écrits datant d’aussi loin que 4700 ans AV J-C par Wong Tai et 400 ans AV J-C par Hippocrate, le père de la médecine¹. Au deuxième siècle, les médecines Gréco-romaines traitaient déjà la dépression et la léthargie avec les rayons du soleil directement dans les yeux (cité par Sher²). Beaucoup plus tard, en 1898, le navigateur et médecin Frédéric Cook avait noté que durant son expédition en Antarctique à l’hiver, les membres de son équipage se sentaient fatigués et déprimés et qu’il était possible de traiter cet état par un feu à ciel ouvert dont l’effet thérapeutique était engendré par la lumière plutôt que par la chaleur³. L’émergence de la psychiatrie à la fin du 18^e siècle et au début du 19^e siècle a amené de nombreuses études de cas et d’observations relatives à l’influence de la saisonnalité, notamment par les écrits de Philippe Pinel⁴ et d’Émil Kraepelin⁵. Il faut cependant attendre presque 100 ans encore pour que la première description scientifique du trouble affectif saisonnier soit publiée⁶. En effet, c’est en 1984 qu’un groupe de chercheurs du National Institute of Mental Health des États-Unis a rapporté la découverte d’un nouveau trouble de l’humeur apparaissant à l’automne et disparaissant de façon naturelle à l’été. De plus, en plus de définir le syndrome, cet article présente la première étude contrôlée de l’effet antidépresseur de l’administration de lumière artificielle (la luminothérapie). Rosenthal et ses collègues ont nommé cette maladie «  Seasonal Affective Disorder  » ou SAD (en français : Trouble affectif saisonnier ou TAS) .

Le TAS se définit par des symptômes de fatigue générale, un manque de motivation pour les activités sociales et le travail ainsi que des difficultés de concentration survenant de façon cyclique durant l’automne ou l’hiver. Dans certains cas, ce manque d’énergie amène des symptômes dépressifs, parfois des idées suicidaires et une baisse de libido. De plus, dans la majorité des cas, les gens atteints de TAS ressentent également des symptômes atypiques tels l’hypersomnie, l’hyperphagie et un gain de poids découlant d’un excès de consommation d’hydrates de carbone et de sucre. Ainsi, la présence plus fréquente de symptômes atypiques et la survenue d’un épisode dépressif saisonnier récurrent avec rémission naturelle au printemps ou à l’été distingue le TAS du trouble dépressif majeur. De plus, même si certains antidépresseurs sont efficaces pour traiter le TAS, le traitement de choix proposé aux gens atteints de TAS est une exposition quotidienne à une source de lumière artificielle : la luminothérapie.

Depuis sa première description, l’évaluation diagnostique du TAS est controversée étant donné les différents critères requis, selon l’ouvrage consulté par le clinicien, permettant l’établissement de son diagnostic. Les deux descriptions les plus utilisées sont celles du Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux (en anglais Diagnostical and Statistical Manual of Mental Disorder ou DSM ) ainsi que les critères de Rosenthal et al.⁶ qui ont pu se préciser grâce aux recherches menées dans divers pays. C’est en 1987, que le TAS est défini pour la première fois dans le DSM-III-R⁷. Cependant, le syndrome ne compte pas une description exhaustive et est plutôt inséré dans le trouble dépressif majeur récurrent. La plus récente version du DSM-IV⁸ ajoute la spécification « avec caractère saisonnier », mais requiert au moins deux épisodes dépressifs isolés en plus des épisodes saisonniers. Cette description plus récente ne fait pas l’unanimité et plusieurs chercheurs considèrent les critères trop stricts et paradoxalement trop globaux. En effet, une personne qui souffrirait depuis 10 ans d’épisodes dépressifs récurrents à chaque automne avec une rémission naturelle à l’été, mais qui n’aurait jamais vécu d’épisode dépressif isolé ne pourrait pas se qualifier pour ce diagnostic selon les critères du DSM-IV. De plus, cette description pourrait inclure des gens avec un trouble bipolaire ou d’autres maladies psychiatriques ce qui pourrait réduire l’homogénéité des échantillons en recherche. Ainsi, plusieurs chercheurs ont recours aux critères de Rosenthal et al⁶ afin de diagnostiquer le TAS en plus d’utiliser des instruments spécialement conçus pour l’évaluation (par exemple, le questionnaire SIGH-SAD, voir Annexe 1). Ceux-ci requièrent un épisode dépressif à vie et l’arrivée et l’arrêt d’épisodes dépressifs saisonniers réguliers à deux reprises.

Touchant de jeunes adultes entre 20 et 30 ans⁹, le TAS diminue de prévalence après l’âge de 60 ans^{10, 11}. Ce trouble de l’humeur affecte plus de femmes que d’hommes⁹ et la prévalence à vie du TAS au Canada est évaluée à 2.6% de la population¹², affectant environ 840 000 Canadiens et 200 000 Québécois. Cependant, il faut comprendre que ce syndrome est souvent sous-diagnostiqué et sous-traité étant donné l’aspect cyclique qui demande plusieurs années avant que la personne affectée et le médecin reconnaissent la maladie. Sans oublier la sous-information ou la non-reconnaissance de ce trouble de l’humeur chez les intervenants en santé. Ainsi, une forme plus légère de TAS (TAS-léger) est observée chez environ 18% de la population, avec des symptômes qui, quoique dérangeants, ne sont pas aussi incapacitants que le TAS^{13, 14}. Il faut donc considérer la saisonnalité sur un continuum où le TAS se retrouverait à une extrémité affectant environ 200 000 Québécois alors que le TAS-léger serait au centre et toucherait près de 1.4 million de Québécois, et le reste de la population ne ressentirait pas ou peu l’effet de la diminution lumineuse engendrée par les saisons et se situerait à l’extrémité opposée du TAS.

Pour le moment, l’origine précise du TAS n’est pas connue. Cependant, plusieurs hypothèses largement documentées ont été proposées au fil des deux décennies qui ont suivi la première description du TAS.

Théorie de la latitude

Étant donné le lien entre l’exposition lumineuse et l’apparition du TAS, il a été proposé que les populations des régions près de l’équateur soient moins affectées par ce syndrome comparativement à celles près des pôles. En ayant comme prémisse de base l’augmentation du risque de développer le TAS dans un climat plus nordique, où l’exposition lumineuse est diminuée en hiver, plusieurs études se sont donc concentrées sur l’évaluation de la prévalence du TAS selon la latitude. Ainsi, certaines ont trouvé une corrélation entre les prévalences plus élevées de TAS et les latitudes plus nordiques^15-17, alors que d’autres ont infirmé cette hypothèse^{12, 18-20}. Une récente revue de littérature a établi que les études de prévalence ne démontraient pas de corrélations significatives entre la prévalence et la latitude²¹, ce qui laisse supposer que l’influence de la latitude dans la pathogénèse du TAS est subtile et que d’autres facteurs doivent être pris en considération dans l’étiologie de ce trouble.

Facteurs génétiques

Comme les théories précédentes n’ont pu démontrer une cause précise au TAS, certains chercheurs se sont attardés aux facteurs génétiques pour trouver l’étiologie du trouble. Ainsi, en plus de démontrer des facteurs de vulnérabilité dans les études familiales, il semblerait que certains peuples aient plutôt un facteur de protection des effets négatifs de la saisonnalité et du TAS. En effet, certaines observations montrent que les Islandais et leurs descendants ont une prévalence moindre au TAS^{18, 22, 23}. Une adaptation génétique semble également présente dans la communauté Finlandaise²⁴, tout comme chez les Japonais^{20, 25}. Ainsi, certains peuples soumis à l’isolement auraient développé un facteur de protection contre le TAS, démontrant la possibilité d’un aspect génétique à ce trouble.

Les études familiales quant à elles, ont estimé qu’entre 13 à 17% des proches au premier degré de gens souffrant de TAS étaient atteints du même syndrome comparativement à 1% dans la population normale²⁶. De plus, une large étude menée chez 4639 paires de jumeaux a examiné la contribution de l’aspect génétique et environnemental sur le développement de symptômes saisonniers²⁷. Les résultats indiquent que l’aspect génétique compterait pour environ 30% de la variance saisonnière. Toutefois, cette vaste étude utilisait seulement le questionnaire de saisonnalité SPAQ (voir Annexe 1) afin d’évaluer les symptômes saisonniers, alors que l’ajout d’instruments additionnels, plus valides, aurait été souhaitable.

Au niveau purement génétique, certaines études rapportent que la saisonnalité (se manifestant par un changement de l’humeur, une consommation de féculents et de sucre, une baisse d’énergie et des troubles du sommeil) pouvait être héréditaire^{27, 28}. Certaines études suggèrent une association entre le TAS et les troubles d’alimentation (consommation accrue de féculents et de sucre), liée à certains gènes sérotoninergiques^29-35. Aucune n’a cependant pu établir le lien entre certains polymorphismes, des gènes de sérotonine et le TAS^{36, 37}. Même si ces études sont encourageantes, beaucoup de recherches restent encore à effectuer dans ce domaine. Cependant, l’aspect génétique dans la pathogénèse du TAS n’est pas négligeable et doit être considéré en clinique comme en recherche.

Hypothèse circadienne

Certaines hypothèses voulant expliquer l’origine du TAS se sont plutôt concentrées sur un dérèglement au niveau des rythmes ciÿÿÿÿiens. Ces rythmes endogènes soÿÿ générés par une horloge biologique ou oscillateur interne. D’une durée d’environ 24 heures, ils comprennent entre autres la température corporelle, les niveaux hormonaux, le cycle veille-sommeil^{38, 39}, ceux-ci étant les plus connus. Toutefois, ces rythmes circadiens endogènes doivent se synchroniser avec la durée du jour de 24 heures grâce aux indices externes environnementaux. Les noyaux suprachiasmatiques centraux (NSC), site central de l’horloge biologique, sont situés dans la partie antérieure de l’hypothalamus, et sont responsables de la synchronisation des rythmes endogènes et s’ajustent avec les rythmes externes (voir Figure 1).

Parfois, nos rythmes endogènes circadiens sont désynchronisés avec les indices externes. L’exemple le plus flagrant est l’expérience d’un décalage horaire qui nous fait ressentir les effets désagréables d’une incompatibilité entre nos rythmes circadiens et l’exposition à la lumière du jour d’un autre fuseau horaire. Après quelques jours, nos rythmes endogènes se synchronisent à nouveau grâce, entre autres, au lever et au coucher du soleil, un des indices externes agissant puissamment sur notre horloge biologique^38-41.

Ainsi, certaines hypothèses sur l’origine du TAS proposent que les symptômes soient reliés davantage à un dérèglement des rythmes circadiens plutôt qu’aux changements de saisons ou aux latitudes éloignées de l’équateur.

Décalage de phase (phase-shift)

Comme une fleur qui persiste à s’ouvrir et à se refermer malgré une obscurité totale, l’humain possède des rythmes circadiens endogènes d’un peu plus de 24 heures qui sont réglés par certains indices externes comme les interactions sociales, les sons et le cycle lumière-noirceur. Ce dernier étant considéré comme le zeitgeber (synchronisateur) le plus puissant afin d’ajuster et de resynchroniser l’horloge biologique avec la durée du jour et de la nuit^38-41.

Ainsi, Lewy a été le premier à proposer que chez les TAS, les symptômes seraient dus à un dérèglement des rythmes circadiens. Il a donc proposé que ces patients souffriraient d’un délai ou d’un retard dans certains rythmes circadiens dont la sécrétion de la mélatonine et le cycle éveil-sommeil, probablement attribuable à l’exposition lumineuse réduite à l’hiver^42-46. L’effet antidépresseur observé par la luminothérapie serait expliqué par l’ajustement de ce délai des rythmes circadiens internes. Ainsi, selon cette théorie, la luminothérapie appliquée le matin serait supérieure à celle effectuée le soir, car la lumière matinale amènerait une avance de phase des rythmes circadiens, alors que l’exposition lumineuse le soir causerait un délai supplémentaire dans ces rythmes endogènes^{44, 47}. Certaines études ont établi la supériorité de l’exposition matinale^47-50, alors que d’autres études ont infirmé cette prédiction en stipulant que l’efficacité de ce traitement ne dépend pas du moment où il est administré^51-58. La supériorité du traitement matinal et nocturne est toujours un sujet de débat, mais le consensus général favorise l’utilisation de la luminothérapie le matin.

Théorie de la mélatonine

La mélatonine est une hormone sécrétée par la glande pinéale ou épiphyse, située derrière le troisième ventricule, en l’absence de lumière avec une production faible ou non détectable durant le jour et élevée durant la nuit^{59, 60}. Elle est formée à partir de la production de tryptophane et de sérotonine dans l’organisme via de multiple enzymes ou acides (en jaune) (Voir Figure 2).

Selon un étude de Wehr, il semble que la sécrétion de mélatonine nocturne soit modifiée selon la durée de la photopériode (été ou hiver)⁶¹. En effet, en créant en laboratoire une courte photopériode hivernale, la production de mélatonine nocturne semble s’allonger pour s’ajuster aux plus longues périodes de noirceur. Ainsi, la mélatonine apparaît être un bon marqueur du rythme circadien endogène. De plus, sa sécrétion peut être inhibée par une exposition lumineuse intense transmise par la rétine⁶².

La variation de la sécrétion de la mélatonine a été le premier mécanisme biologique soupçonné dans l’apparition du TAS, étant donné l’effet thérapeutique de la luminothérapie, qui inhibe cette hormone. Comme le degré de suppression nocturne de la mélatonine par la lumière dépend du niveau de l’intensité lumineuse, il a été supposé qu’une faible lumière ( en anglais : dim light ) n’aurait pas d’effet bénéfique. Les résultats de recherche sont cependant contradictoires. Des études récentes ont montré que la suppression de mélatonine était possible avec des intensités lumineuses plus faibles que le 2500 lux standard^63-66. De plus, le fait que la luminothérapie ait le même effet antidépresseur lorsqu’administrée en après-midi, alors qu’elle a peu d’impact sur l’horloge biologique et la production de mélatonine, vient contredire cette hypothèse^{55, 67}.

Aussi, la plupart des études n’ont pas trouvé de variations saisonnières dans la sécrétion de mélatonine chez les humains. Toutefois, il semblerait que la sécrétion serait plus longue en hiver qu’en été chez les gens affectés de TAS^{68, 69}. Cependant, en examinant le rythme endogène de sécrétion de mélatonine chez les patients TAS et des participants contrôles, Checkley et ses collègues n’ont pas trouvé de différences entre les deux groupes⁷⁰. De même, une étude plus récente menée par Koorengevel⁷¹ ne montre pas de différence de production de mélatonine chez les patients TAS comparativement à un groupe contrôle. À l’inverse, Karadottir et ses collègues ont pu distinguer des variations à la hausse de la production de mélatonine, le jour et la nuit, chez les patients TAS comparativement à un groupe contrôle⁷². D’autre part, bien que certains chercheurs aient montré un délai de production de mélatonine chez les patients atteints de TAS^{44, 73}, d’autres n’ont pu observer soit un délai de phase de la mélatonine chez les personnes souffrant de TAS⁷⁴ ou de variation du temps de sécrétion ou de la production totale de mélatonine⁷⁵. Ainsi, cette variation saisonnière chez les patients atteints de TAS n’est pas confirmée et demeure un sujet de débat.

D’un autre côté, d’autres études se sont penchées sur l’effet que pourrait avoir l’administration de mélatonine. Il a été établi que chez des patients atteints de TAS en rémission, cette hormone ne renverse pas complètement les effets bénéfiques de la luminothérapie, mais produit les symptômes atypiques du trouble⁷⁶, alors que son administration chez des participants normaux le soir, comparativement à un placebo, engendre des symptômes d’endormissement et des difficultés de concentration^77-81. De plus, l’administration d’un antagoniste béta-adrénergique, qui supprime la sécrétion de mélatonine, n’induit pas de rémission des symptômes^{76, 82}. Suite à cette dernière découverte, cette hypothèse sur l’étiologie du TAS a été réfutée par son créateur, Norman Rosenthal, considérant la mélatonine comme un traitement relativement inefficace pour traiter le TAS. Cependant, en administrant tôt le matin un autre type d’antagoniste béta-adrénergique à action plus courte, un effet antidépresseur est observé⁸³. Malgré toutes ces contradictions, les chercheurs tentent de trouver un rôle indirect de la mélatonine dans l’étiologie du TAS.

Théorie de la photopériode

Pour les animaux, il est essentiel d’anticiper les changements de saison afin d’évaluer s’il est temps de faire des provisions pour la saison froide, de se reproduire, de migrer ou alors d’hiberner. Ainsi, l’allongement de la photopériode au printemps et son raccourcissement à l’automne est un signal crucial amenant la régulation de divers comportements saisonniers⁸⁴. Il semblerait même que la durée de sécrétion de mélatonine chez les animaux soit plus longue en hiver qu’en été en raison des variations de la photopériode^{60, 85, 86}. Ce changement de la production de mélatonine a également été établi chez l’humain en modifiant la longueur de la photopériode artificiellement en laboratoire^{68, 87}. Ainsi, l’humain semble avoir conservé l’habileté à répondre à la durée de la photopériode, cependant, la fonction de ce mécanisme reste incertaine.

En se fiant au modèle animal et à la précédente hypothèse sur la mélatonine, la diminution de la photopériode à l’automne et l’hiver amenant la baisse d’exposition lumineuse a été rapidement suspectée dans l’apparition des symptômes du TAS^{6, 42}. Cette hypothèse est également en lien avec la théorie de la latitude où la photopériode est réduite dans les régions éloignées de l’équateur. Il semblerait que les individus vivant à des latitudes nordiques aient une durée de sécrétion de mélatonine plus longue en hiver⁸⁸. Certaines études ont montrées qu’un raccourcissement artificiel de la photopériode durant l’été entraîne une diminution de la sécrétion de mélatonine^{89, 90}, alors qu’en augmentant la durée de la nuit en laboratoire, la durée de la production de mélatonine est augmentée chez les humains⁶¹.

Ainsi, un traitement logique pour contrer ce syndrome serait de s’exposer le matin et le soir à une source artificielle de lumière afin d’imiter la photopériode estivale. Cependant, bien que la luminothérapie soit efficace, il ne semble pas nécessaire d’effectuer un double traitement pour étirer la photopériode⁹¹ et une exposition matinale semble suffisante. L’efficacité de la luminothérapie n’est donc pas totalement dépendante de son heure d’exposition. Plus de détails sur ce traitement naturel seront fournis à la section « luminothérapie ».

Aussi, comme l’arrivée du temps froid favorise des comportements casaniers, avec une exposition à la lumière naturelle de 4 à 6 fois moins longue en hiver qu’en été dans la population normale⁹², certaines études ont tenté de démontrer un patron saisonnier d’exposition lumineuse différent chez les TAS et les TAS-léger comparativement à des gens normaux^93-96. Cependant, il ne semble pas y avoir de différence entre ces groupes au niveau de l’exposition lumineuse.

Ainsi, conjointement aux études de prévalence démontrant peu d’effet de la latitude sur l’apparition du TAS, la théorie de la photopériode semble également avoir un impact plutôt léger sur la pathogénèse de ce syndrome.

Accumulation de photons ( photo-counting )

Cette hypothèse propose que le raccourcissement de la photopériode en hiver prive, certaines personnes vulnérables, de la quantité suffisante de lumière pour maintenir un état euthymique. Le mécanisme biologique de cette hypothèse n’a pas été clairement identifié, mais certains chercheurs se basent sur le fait que l’environnement lumineux amènerait un changement dans la structure et la composition des photorécepteurs. En effet, les animaux élevés à différentes intensités lumineuses capteraient le même nombre de photons par jour⁹⁷. De plus, il semble que la rétine ajuste cette propriété d’absorption de photons selon les variations ambiantes d’intensité lumineuse^{98, 99}. Ce phénomène appelé « photostasie » a par contre été identifié seulement chez le rat au niveau des bâtonnets. Cependant, il est expliqué chez l’humain comme étant un phénomène évolutif permettant de s’adapter aux changements de luminosité saisonnière afin d’absorber la quantité nécessaire de photons par jour¹⁰⁰.

Par ailleurs, il a été suggéré que chez les TAS, une déficience dans ce mécanisme d’adaptation rétinien (photostasie) pourrait engendrer en hiver une absorption insuffisante de photons nécessaire au maintien de l’humeur. En lien avec cette hypothèse, le traitement logique serait l’allongement de la photopériode en hiver afin d’assurer l’absorption suffisante d’énergie lumineuse pour un fonctionnement physiologique et psychologique optimal. Cependant, une seule étude a trouvé qu’une exposition de 5 heures à 2500 lux était supérieure à 2 heures de traitement¹⁴. Par contre, deux méta-analyses du même groupe de recherche mentionnent la supériorité d’un traitement le matin et le soir comparativement à une exposition lumineuse individuelle^{101, 102} Ainsi, selon cette hypothèse, la luminothérapie viendrait compenser le manque de lumière absorbée durant l’hiver.

Photosensibilité anormale

En lien avec un dérèglement du mécanisme de photostasie, une anomalie au niveau de la sensibilité rétinienne a été proposée comme hypothèse à l’origine du syndrome et à l’effet thérapeutique de la luminothérapie. En effet, puisque la luminothérapie est le traitement de choix pour traiter le TAS et que son effet antidépresseur passe par la rétine et non la peau¹⁰³, il était logique de penser qu’une sensibilité rétinienne anormale puisse être en cause.

Comme celle des animaux, la rétine humaine s’adapte aux variations lumineuses en augmentant sa sensibilité lorsque la lumière est insuffisante^{98, 99, 104}. Ce senseur lumineux permet donc de transmettre au NSC la perception lumineuses ambiante¹⁰⁵. Ainsi, deux hypothèses portent sur une possible anomalie au niveau de cette adaptation rétinienne face aux changements lumineux.

D’abord, certains pensent que chez les patients atteints de TAS, il pourrait y avoir une hyper sensibilité de la rétine à la lumière sous-jacent à un dérèglement de la photostasie¹⁰⁶. Ainsi, cette sensibilité lumineuse accrue entraînerait une détection de la noirceur plus tard en soirée amenant un retard dans l’apparition de certains rythmes circadiens, engendrant des symptômes dépressifs. L’horloge biologique signalerait toujours une photopériode allongée comme en été, plutôt qu’une diminution de l’exposition lumineuse perçue généralement en hiver. Dans ce sens, la luminothérapie serait efficace puisqu’elle entraînerait davantage le phénomène d’adaptation à la lumière, abaissant le niveau de sensibilité et rendant la perception lumineuse normale.

À l’inverse, certaines études ont montré une hypo sensibilité de la rétine¹⁰⁷. En effet, il semblerait que la sensibilité rétinienne chez les gens normaux s’adapterait à la diminution de la photopériode à l’hiver, alors que ce mécanisme serait défaillant chez les gens atteints de TAS¹⁰⁷. Ainsi, plusieurs études ont proposé une baisse des fonctions rétiniennes des patients TAS comparativement à un groupe contrôle^108-112. D’autres études, basées sur l’électrorétinogramme (ERG), montrent une diminution de certaines fonctions rétiniennes chez les gens atteints de TAS^113-115 et de TAS-léger¹¹⁶. En utilisant le test d’adaptation à la noirceur (DAT), il a été rapporté que la sensibilité subjective des bâtonnets était similaire entre les patients et les participants contrôles à l’hiver comme à l’été¹¹⁰. D’un autre côté, la sensibilité subjective des cônes semblent être plus élevée chez les patients atteints de TAS lors des deux saisons¹¹⁷. Par ailleurs, en utilisant l’électrooculographie (EOG) qui représente une mesure de la fonction de l’épithélium rétinien, les ratios EOG (les mesures enregistrées durant l’adaptation à la lumière sur les mesures enregistrées durant l’adaptation à la noirceur) semblent être plus bas chez les patients atteints de TAS comparativement aux contrôles à l’hiver^{108, 109}. Dans une autre étude, les ratios EOG sont plus élevés durant l’hiver chez les participants contrôles comparativement à l’été, alors que les ratios des patients atteints de TAS restent stables avec les saisons¹¹². Ainsi, les résultats à l’ERG et à l’EOG semblent montrer une diminution du fonctionnement de la rétine chez les patients atteints de TAS et les résultats observés à l’EOG pourraient être interprété comme une déficience du processus d’adaptation chez les patients atteints de TAS comme le suggère l’hypothèse de Remé et ses collègues¹⁰⁷. De plus, les études sur le DAT et l’EOG soulèvent la possibilité d’un dérèglement de la fonction des cônes chez les patients atteints de TAS^{108-110, 112, 117}.

Dérèglements de neurotransmetteurs cérébraux

Sérotonine 

La sérotonine est un neurotransmetteur impliqué dans l’appétit, le cycle veille-sommeil et d’autres rythmes biologiques¹¹⁸. Les recherches portant sur l’implication de la sérotonine dans le TAS ont connu un véritable essor dans la dernière décennie et ont montré que le dérèglement de ce neurotransmetteur pourrait jouer un rôle important dans la pathogénèse du TAS (Revue de littérature¹¹⁹).

D’abord, certaines études suggèrent des fluctuations sérotoninergiques saisonnières^120-123 avec des niveaux plus bas de sérotonine en hiver ou lors de période d’ensoleillement faible. Cependant, une étude menée auprès de participants normaux sur une période de trois ans a plutôt montré l’existence d’un bas niveau de sérotonine au printemps et un taux plus élevé à l’été¹²⁴. De même, une étude plus récente appuie ces résultats¹²⁵. Toutefois, ces variations ne concordent pas avec la phase dépressive à l’automne ou l’hiver et la phase euthymique vécue à l’été par les patients TAS. De même, les oscillations saisonnières ne sont pas exclusives à la population des patients TAS et semble présentent également chez des participants sains.

D’autre part, cette hypothèse sérotoninergique a d’abord été élaborée en raison de la prédominance des symptômes atypiques observés dans le TAS⁶. Il a été postulé que ces fonctions neurovégétatives seraient en lien avec les niveaux de sérotonine cérébraux. Ainsi, la consommation accrue de féculents et de sucre lors de la phase dépressive du TAS serait associée à un sentiment réconfortant et énergisant chez les patients, alors que pour les gens normaux l’effet inverse ou alors une absence de différence avec les participants contrôles serait observé^126-128. Suite à ces résultats, il a été proposé que le besoin accru d’hydrates de carbone pourrait être le reflet d’une déficience en sérotonine^{129, 130} et qu’une boucle rétroactive comportementale-biochimique s’enclencherait afin d’augmenter la disponibilité de la concentration de sérotonine au cerveau. En effet, une accélération de la synthèse de sérotonine semble avoir lieu après l’absorption d’aliments riches en hydrates de carbone^131-133. Ainsi, il a été proposé que les gens atteints de TAS tenteraient de s’auto-médicamenter en augmentant leur niveau de sérotonine par l’ingestion de ces aliments.

Par ailleurs, afin de diminuer la consommation excessive de sucre ou de féculents chez les patients atteints de TAS, l’administration d’un agoniste sérotoninergique (d-fenfluaramine) semble efficace tout en ayant un effet antidépresseur¹³⁴. De même, une médication modulant l’activité de la sérotonine (antidépresseurs : fluoxétine, paroxétine, sertraline, etc.) auprès des gens atteints de TAS, s’est révélée efficace dans plusieurs études^134-141, suggérant l’implication possible de la sérotonine dans la pathogénèse du TAS.

D’autres études se sont plutôt concentrées à hausser le niveau de sérotonine dans le cerveau en augmentant la disponibilité de son précurseur, le tryptophane (voir Figure 2). Ainsi, certains ont montré que ce précurseur pouvait avoir des propriétés antidépressives^{138, 142}. Cependant, l’interprétation de ces résultats doit être effectuée avec prudence car certains problèmes méthodologiques demeurent (aucun groupe placebo, problème d’interprétation des résultats, etc.). À l’inverse, il est également possible d’administrer un breuvage d’acides aminés afin de diminuer, de façon réversible, la quantité de tryptophane atteignant le cerveau^143-145. Cette technique est appelée « déplétion de tryptophane ». Administré chez des gens atteints de TAS en rémission grâce à la luminothérapie ou à l’été, ce breuvage amène une rechute des symptômes, alors qu’il n’a aucun effet chez le groupe contrôle^146-148. Cependant, une étude vient contredire cette rechute transitoire liée à la déplétion de tryptophane¹⁴⁹ et propose que la durée séparant la rémission et la déplétion serait cruciale pour observer l’effet négatif. Ainsi, il semble qu’une rémission nouvelle serait plus fragile à cette technique, comparativement une rémission bien établie (environ deux mois). Dans ce dernier cas, la déplétion de tryptophane serait moins ou non efficace. Certaines études ont également observé que les gens ayant des antécédents familiaux de dépression majeure seraient plus vulnérables à la déplétion de tryptophane que les participants normaux n’ayant aucun antécédent familial de dépression^{150, 151}.

L’étude la plus directe du niveau de sérotonine cérébral est celle menée par Lambert et al.¹²⁰. Les résultats suggèrent que le niveau d’ensoleillement viendrait influencer directement à la hausse le niveau de sérotonine cerébral¹²⁰. Cependant, dans cette recherche, l’exposition lumineuse des 101 participants n’a pas été contrôlée et seules les données du bureau de météorologie local ont été pris en compte pour évaluer la quantité de lumière à laquelle les participants ont été exposés. Par contre, en utilisant un cathéter dans la veine jugulaire, la mesure du taux de sérotonine provenant du cerveau est tout de même plus précise que dans les autres protocoles de recherche.

Puisque les études sur une possible variation du taux de sérotonine cérébral chez les patients atteints de TAS sont contradictoires et que les mesures prises sont généralement périphériques au SNC, il est également possible qu’un ou des récepteurs sérotoninergiques puissent être en cause, affectant ainsi le niveau de sérotonine. En effet, Yatham et ses collègues ont administré une substance qui se lie au récepteur 5-HT-1D à des patients atteints de TAS avant et après un traitement de luminothérapie ainsi qu’à un groupe contrôle¹⁵². Les auteurs rapportent une sous-sensibilité du récepteur 5-HT-1D chez les patients TAS en phase dépressive et une normalisation de celui-ci après le traitement de luminothérapie. La sous-sensibilité du récepteur 5-HT-1D est donc proposée comme étant un marqueur d’état de la maladie. De plus, un intérêt récent se porte sur un récepteur sérotoninergique impliqué dans certains symptômes atypiques, le 5-HT-2C^{35, 153-158} et les résultats semblent stimulants, bien que plusieurs autres recherches restent encore à faire.

Dopamine

Principal neurotransmetteur du groupe des catécholamines dans le SNC, la dopamine est impliquée dans diverses activités locomotrices, dont la motricité fine, ainsi que dans certains processus mentaux comme les cognitions, les émotions et le renforcement positif. Un dérèglement du système dopaminergique a été mis en cause dans plusieurs maladies dont le Parkinson, la Chorée d’Huntington et la schizophrénie^{159, 160}.

Bien que la plupart des recherches en quête d’une réponse à l’origine du TAS se soient concentrées sur la sérotonine, certaines données ont proposé l’implication de la dopamine dans l’origine du TAS et les bienfaits de la luminothérapie.

Avant de décrire ces résultats, il est important de bien comprendre la structure biologique des récepteurs dopaminergiques. Ainsi, ces récepteurs couplés aux protéines G sont divisés en deux grandes familles; les type-D1 et les type-D2, basé sur l’effet de l’activité de l’adénylyl cyclase (AMP cyclique)¹⁶¹. Ainsi, l’activation des récepteurs D1 stimule l’AMP cyclique, alors que l’inverse se produit lors de la sollicitation des récepteurs D2. Ces deux grandes familles de récepteurs peuvent également être distinguées par leur niveau d’affinité pour certains agonistes et antagonistes. De plus, les récepteurs D2 sont deux à trois fois plus sensibles que les récepteurs D1¹⁶¹.

Des dysfonctions dopaminergiques ont été observées chez les gens atteints de TAS. D’abord, au niveau périphérique, il semblerait que la sécrétion de la prolactine (PRL), une hormone pituitaire impliquée dans certains processus reproducteurs dont la lactation féminine, soit contrôlée par la dopamine. En fait, la dopamine, agissant par les récepteurs D2, est la substance inhibitrice principale de la PRL^{162, 163}. Ainsi, en mesurant la quantité de PRL, il est possible de mesurer indirectement le niveau de dopamine. Chez les gens atteints de TAS, les études indiquent un bas niveau de PRL en hiver comme et en été^164-166, suggérant une activation accrue du système dopaminergique¹⁶⁷. La PRL serait donc un marqueur de trait puisqu’elle ne semble pas évoluer selon les saisons^{164, 168}.

Toujours de façon indirecte, le système dopaminergique semblerait moduler la fréquence de clignement des yeux, via les récepteurs D2^{165, 169, 170}, de même que le contrôle de la température corporelle¹⁷¹. Ainsi, il semblerait que les gens atteints de TAS auraient une fréquence de clignement des yeux qui serait anormale, d’environ deux fois supérieure à la moyenne des gens, en hiver comme en été ^{165, 166, 172, 173}. Une anomalie au niveau de la perte de chaleur suite à un exercice physique important est également observée chez les gens atteints de TAS comparativement au groupe contrôle¹⁶⁸, processus dépendant de la disponibilité en dopamine^{174, 175}. Suite à ces observations, il a été proposé que le TAS soit caractérisé par une réduction de l’activité dopaminergique compensée par une régulation positive de la sensibilité des récepteurs D2 post-synaptiques, ce qui expliquerait les symptômes décrits précédemment^{164, 176, 177}. Cependant, il est également possible d’inférer une simple hausse du niveau de dopamine suite à ces résultats, sans égard aux récepteurs D1 ou D2.

Finalement, il est également possible d’effectuer une déplétion des catécholamines (noradrénaline, dopamine et l’adrénaline) afin de montrer l’implication de la dopamine dans l’origine du TAS. Ainsi, les résultats montrent une exacerbation des symptômes de TAS chez des personnes en rémission par luminothérapie ou à l’été lors d’une réduction du niveau de catécholamines^{147, 178}. Cependant, la substance utilisée (l’alpha-methyl-para-tyrosine ou AMPT) dans ces études ne permet pas de distinguer l’action individuelle des catécholamines, ainsi d’autres recherches seront nécessaires afin d’éclaircir ces observations.

Bien que moins convaincantes, cette piste montre tout de même un rôle possible de la dopamine dans l’origine du TAS. Cependant, la direction (hausse ou baisse) des anomalies dopaminergiques demeure encore un sujet de débat. De plus, les observations sur la PRL et la perte de chaleur pourraient également s’expliquer par une action conjointe de la dopamine et la sérotonine, puisque ce dernier neurotransmetteur inhibe la dopamine.

GABA

Dans le SNC, l’acideỵ-aminobutyrique ou GABA, un neurotransmetteur inhibiteur, est abondant et amplement distribué dans le cerveau et module une grande variété de mécanismes physiologiques et comportementaux.

Certaines études ont révélé qu’il existait des déficits GABAergiques qui contribuaient à la pathophysiologie des troubles de l’humeur (Revue de littérature^{179, 180}). En effet, des recherches cliniques et pré-cliniques rapportent de faible niveau de plasma et de fluide cérébrospinal chez des gens atteints de dépression et de trouble bipolaire. Par contre, plusieurs contradictions existent dans la littérature à ce sujet. Aussi, les techniques les plus couramment utilisées pour traiter ces troubles tels que les antidépresseurs, les stabilisateurs d’humeur et la thérapie électroconvulsive semble renverser la dépression comportementale engendrée chez des animaux, tout comme les agonistes GABAergiques. Ainsi, une réduction de l’activité GABAergique semble être un complément à la théorie monoaminergique des troubles de l’humeur. Cependant, aucune étude n’a démontré le rôle du GABA dans l’étiologie du TAS.

Même si l’origine du TAS n’a pas encore été clairement élucidée, un traitement de choix est proposé aux patients avec des symptômes légers ou sévères, et a fait l’objet de recherches intensives depuis plus de 20 ans : la luminothérapie (voir Figure 3).

Ce traitement, approuvé et reconnu comme étant le traitement de première ligne pour traiter le TAS^{181, 182} a même poussé certains chercheurs à former un groupe de recherche : la Société pour la luminothérapie et les rythmes biologiques ( Society for Light Treatment and Biological Rhythms ou SLTBR ). Cette organisation internationale sans but lucratif, formée en 1988, s’engage à favoriser la recherche et le développement professionnel et clinique de l’utilisation de la luminothérapie et des rythmes biologiques.

Concrètement, la luminothérapie consiste à s’exposer de façon quotidienne à une source artificielle de lumière en utilisant une lampe à spectre et intensité définis. Le « lux » ( lumière en latin) est utilisé afin de mesurer l’intensité lumineuse diffusée par la lampe de luminothérapie qui doit être supérieure à 2000 lux afin d’agir efficacement. À titre de comparaison, la lueur d’une chandelle perçue à un mètre équivaut à 1 lux, alors qu’une pièce bien éclairée varie de 300 à 500 lux et qu’une journée nuageuse est d’environ 2 000 lux. Ainsi, le standard cliniquement recommandé et reconnu est une exposition lumineuse à 10 000 lux, au niveau des yeux, d’une durée de 30 minutes à une distance d’environ 50 cm ^{183, 184}.

Les études contrôlées indiquent que les symptômes de TAS s’améliorent davantage avec une intensité lumineuse forte (≥ 2 000 lux) par rapport à une faible intensité (≤ 500 lux)^{6, 53, 91, 183, 185-188} ou comparativement à un placebo^{48, 50, 189}. La SLTBR a également produit un document démontrant l’efficacité de la luminothérapie¹⁹⁰. Plusieurs méta-analyses récentes mentionnent également l’efficacité de cette thérapie pour traiter ce syndrome^191-196, dont une produite en 2005 par l’association américaine de psychiatrie ( American Psychiatric Association Committtee on Research in Psychiatric Treatments ) qui suggère que la luminothérapie serait aussi efficace que les antidépresseurs généralement utilisés pour traiter le TAS¹⁹³. Cette dernière étude est une importante victoire pour tous les chercheurs travaillant dans le milieu depuis plus de 20 ans, puisque la luminothérapie fait toujours l’objet de scepticisme et est encore peu utilisée en psychiatrie malgré ses résultats positifs. En effet, le taux d’efficacité de ce traitement se situe entre 50 et 80%^{91, 138, 146, 148, 183, 184, 197-200}, amenant un niveau égal à un traitement par antidépresseur^{141, 201, 202} en plus d’être moins invasive et moins coûteuse²⁰³. D’ailleurs, une récente étude menée par l’équipe du Dr Lam²⁰² chez 96 patients atteints de TAS et distribués aléatoirement durant 8 semaines à un traitement luminothérapie (10 000 lux), à un placebo (100 lux) ou à un antidépresseur (fluoxétine, 20mg/jour), ne montre pas de différence entre le groupe luminothérapie et antidépresseur. La réponse clinique et le taux de rémission étant les mêmes. De même, la luminothérapie montre une amélioration des symptômes plus rapides que l’antidépresseur, lors de la première semaine de traitement, mais globalement les deux traitements sont jugés aussi efficaces pour traiter les gens atteint de TAS.

Aussi, certaines études ont également montré l’efficacité de ce traitement pour traiter d’autres troubles dont la dépression post-partum^204-206, le syndrome prémenstruel^{207, 208}, la dépression majeure chez les personnes âgées^{209, 210} et adultes^211-214, la boulimie^{215, 216}, les troubles du sommeil^{217, 218}, l’adaptation chez les travailleurs de nuit²¹⁹ et le décalage horaire^220-222. Ces différents troubles sont associés soit à un dérèglement de rythmes circadiens, de la dopamine ou encore de la sérotonine, ce qui suppose une interaction entre la lumière et ces paramètres.

Les effets secondaires de la luminothérapie sont rares et plutôt faibles, surtout comparativement à l’administration d’antidépresseurs, mais certaines personnes peuvent vivre des maux de tête, de l’insomnie, de la sécheresse oculaire, de l’agitation et parfois des nausées^223-225.

Au niveau du spectre lumineux, en mesurant plusieurs longueurs d’ondes du bleu au rouge, il semble que la lumière blanche (spectre complet) soit supérieure à la lumière bleue, verte ou rouge^226-228. De plus, les rayons ultraviolets dommageables pour les yeux et la peau n’ont pas montré une efficacité supérieure à la lumière blanche^{197, 229}. Ainsi, la plupart des modèles de lampes sont munies d’un filtre ultraviolet absorbant ces rayons nuisibles.

Concernant les éventuels dommages oculaires résultant de l’utilisation de la luminothérapie, une étude s’est penchée sur l’évaluation ophtalmologique avant et après un traitement allant de deux semaines à six ans chez 50 patients atteints de TAS et utilisant ce traitement de façon quotidienne à 10 000 lux²³⁰. Les résultats ne démontrent pas de changements oculaires après un traitement à court, moyen ou long terme. De même, une seconde étude longitudinale ne démontre pas de changements ou de dommages rétiniens suite à l’utilisation chronique de luminothérapie²³¹. Cependant, certaines mises en garde portent sur l’utilisation des rayons ultraviolets dans les lampes de luminothérapie absorbés par la cornée et le cristallin^{229, 232, 233} de même que sur une grande quantité d’ondes courtes de couleur bleue générant un processus d’apoptose dans les cellules rétiniennes et de l’épithélium pigmentaire^234-237. Ainsi, puisque la rétine est particulièrement sensible aux ondes bleues de la lumière il est recommandé d’utiliser une lampe à spectre complet avec de faible dose de bleu tout en s’assurant d’avoir un filtre UV permettant l’absorption de ces rayons ultraviolets potentiellement dommageable pour l’oeil.

Au niveau des contre-indications à l’utilisation de la luminothérapie, les spécialistes s’entendent pour éviter ce traitement chez les gens souffrant de rétinite pigmentaire, de glaucome, de cataracte ainsi que d’autres maladies pouvant affecter la rétine (par exemple, le diabète)^{237, 238}. Aussi, les gens prenant des médicaments aux effets photosensibles, dont le lithium²³⁹, ne peuvent utiliser ce traitement par la lumière. Finalement, les personnes âgées ayant des risques de dégénérescence maculaire sont exclues du groupe de personnes pouvant bénéficier de la luminothérapie. Malgré tout, une évaluation ophtalmologique est fortement recommandée avant l’utilisation de ce traitement pour toutes les personnes désirant s’exposer de façon quotidienne à la lumière intense et il est possible que malgré la présence de certains facteurs de risque, il soit sans danger d’utiliser la luminothérapie²⁴⁰, mais l’avis d’un professionnel est suggéré.

Chez les gens souffrant de TAS, l’utilisation de ce traitement naturel se fait généralement dès le début des symptômes (septembre/octobre) jusqu’au printemps. Certaines personnes peuvent également en ressentir le besoin à l’été lors de journées nuageuses ou consécutives de pluie²⁴¹. Il est également recommandé de faire le traitement le matin plutôt que le soir^{44, 47-50, 214, 242-245}. Cependant, le moment de la journée demeure un sujet controversé puisque certaines études n’ont pas trouvé de différences entre ces deux moments d’utilisation^{52, 58, 191, 246}, ou alors ont trouvé que la combinaison des deux moments d’exposition était supérieure à une simple exposition matinale¹⁰². Une augmentation des effets bénéfiques a également été observée en combinant la luminothérapie à la thérapie cognitive-comportementale²⁴⁷, à un antidépresseur^{138, 142} ou encore à des exercices physiques et à la privation de sommeil²⁴⁸.

Aussi, il semblerait que les gens ayant des symptômes atypiques tels que la consommation accrue de féculents ou de sucre et l’hypersomnie auraient plus de chances de succès avec la luminothérapie^{128, 249-253}.

Jusqu’à présent, le mécanisme d’action derrière la luminothérapie n’est pas complètement compris^{26, 58, 191, 254}, mais il est possible de connaître le voyage qu’effectue la lumière vers le cerveau.

Trajet de la lumière vers le cerveau

Avant d’atteindre la rétine, la lumière doit traverser toutes les couches de l’oeil. L’influx nerveux des photorécepteurs sera transmis au cerveau par la voie rétinohypothalamique (VRH) qui transite par les noyaux suprachiasmatiques (NSC)²⁵⁵, site de l’horloge biologique²⁵⁶. Situés dans la partie antérieure de l’hypothalamus, ceux-ci sont reliés à la glande pinéale, productrice de la mélatonine endogène, qui supprimera sa sécrétion à l’arrivée du signal de lumière⁶². Ainsi, la VRH représente un passage direct des cellules ganglionnaires de la rétine vers les NSC^257-259. Le signal lumineux est perçu par les neurones du NSC, appelées cellules visuelles, qui répondent instantanément à ce signal²⁶⁰ (voir Figure 1).

Donc, la lumière a un impact assez immédiat sur le cerveau et la production d’hormone et possiblement de certains neurotransmetteurs. Comme il est difficile d’évaluer directement l’impact de la lumière sur le cerveau et que son chemin transite par la rétine, cette structure mérite d’être examinée plus en détails.

Les yeux abritent près de 70% des cellules sensorielles du corps qui se forment à partir de l’excroissance du diencéphale durant le développement foetal. La rétine est donc une extension du système nerveux central (SNC) et fait partie de celui-ci. Ainsi, en étant une composante du SNC, la rétine comporte des circuits nerveux complexes.

En effet, cette partie nerveuse de l’oeil se compose de neurones classifiés selon 5 catégories : les photorécepteurs, les cellules bipolaires, les cellules ganglionnaires, les cellules horizontales et les cellules amacrines. Celles-ci sont organisées en mosaïque, assurant ainsi une information uniforme du champ visuel²⁶¹ (voir Figure 4). Afin d’intégrer le signal lumineux, la lumière doit traverser les six couches rétiniennes et atteindre les cellules nerveuses sensibles à la lumière : les photorécepteurs. Ceux-ci convertissent la lumière en influx nerveux qui voyage jusqu’aux cellules bipolaires et horizontales. Ensuite, l’influx sera acheminé aux cellules ganglionnaires qui assureront la sortie de l’information par le nerf optique²⁶².

Les 126.5 millions de photorécepteurs qui tapissent la rétine sont distribués de façon inégale et ont des caractéristiques bien spécifiques, amenant des répercussions sur la vision. Les bâtonnets , au nombre de 120 millions, sont répartis dans toute la rétine, surtout en périphérie, et sont responsables de la perception des mouvements en plus d’être impliqués dans la vision nocturne (dite scotopique ) et ont une résolution spatiale très faible, avec une forte sensibilité à la lumière. En effet, un bâtonnet peut être excité par un seul photon lumineux. À l’opposé, les 6.5 millions de cônes , favorisés lors de la vision diurne ou photopique , sont chargés de la perception des formes et des couleurs et sont responsables de l’acuité visuelle, mais sont peu sensibles à la lumière, puisqu’une centaine de photons sont nécessaires afin d’activer la réponse d’un seul cône^{263, 264}. Ainsi, seuls les bâtonnets sont activés à la noirceur, alors que la contribution des cônes commencent à une intensité similaire à la lueur des étoiles jusqu’à lumière du soleil, où les bâtonnets ne répondent plus, étant hautement saturés. Au niveau de la distribution, la densité des cônes est plus élevée au centre de la rétine, dans la macula ( tache en latin), et sont de trois types : les bleus, les verts et les rouges. Leur distinction est possible grâce aux différents photopigments contenus dans le cône et permettant une sensibilité différente aux diverses longueurs d’ondes lumineuses.

Ces deux types de photorécepteurs (voir Figure 5), parties de la couche nucléaire externe, sont munis d’un segment externe , adjacent à l’épithélium pigmentaire (situé au fond de la rétine et absorbant la lumière non captée par les photorécepteurs) et composé de disques membraneux chargés de pigments photosensibles (la rhodopsine et l’opsine). Quant au segment interne , il contient le noyau cellulaire et donne naissance aux prolongements synaptiques qui s’articulent vers les neurones de second ordre dans la couche plexiforme externe de la rétine. En effet, en plus de communiquer entre eux par des jonctions communicantes²⁶⁵, les photorécepteurs projettent leurs efférences de façon directe et indirecte vers les autres cellules rétiniennes.

De façon directe , le message lumineux atteint les photorécepteurs qui le transmettent aux cellules bipolaires et ganglionnaires. Les longs axones des cellules ganglionnaires forment le nerf optique qui achemine les informations vers les voies visuelles. Au niveau latéral, les cellules horizontales, constituent une voie intercellulaire efficace et permet de hausser l’étendue du champ récepteur au-delà des limites des arborisations dendritiques de ces cellules^267-269 et ajustent la sensibilité des photorécepteurs aux contrastes lumineux par une boucle de rétroaction négative^{268, 270}.Ainsi, la voie indirecte est composée des cellules horizontales de la couche plexiforme externe, qui reçoivent l’influx des photorécepteurs et communiquent latéralement avec les cellule bipolaires environnantes de la couche nucléaire interne²⁶⁷ (voir Figure 6). Quant aux cellules amacrines qui se situent dans la couche plexiforme interne, elles reçoivent les informations des cellules bipolaires et projettent latéralement vers les cellules ganglionnaires. Finalement, les cellules de Müller qui sont des cellules gliales, servent à soutenir tous ces neurones, mais participent également à la cascade neurochimique suite à l’arrivée de photons lumineux puisqu’elles sont très perméables aux ions de potassium (K⁺).

Phototransduction visuelle et adaptation à la lumière

Avant d’atteindre les photorécepteurs sensibles à la lumière, celle-ci doit traverser les différentes couches de l’oeil dont la pupille, le cristallin, l’humeur aqueuse et vitrée. La pupille se contracte ou se dilate afin de doser la quantité de lumière pénétrant dans l’oeil. La conversion du message lumineux en signal électrique se fait ensuite au niveau de la rétine, par les photorécepteurs. Ce processus est appelé phototransduction (voir Figure 7).

Dans la plupart des cellules nerveuses excitables de l’organisme, l’activation d’un récepteur par le stimulus approprié entraîne une dépolarisation membranaire, provoquant l’émission d’un potentiel d’action et la libération de transmetteurs vers les neurones avoisinants. Au niveau des photorécepteurs, c’est l’inverse qui se produit. Dans l’obscurité, les récepteurs sont dépolarisés (potentiel membranaire de -30mV) et les photons lumineux viennent les hyperpolariser (potentiel membranaire de -65mV). Ainsi, les photorécepteurs sont excités en permanence dans l’obscurité et inhibés par la lumière. De façon détaillée, la lumière est captée par le photopigment rétinien qui se dégrade partiellement. Mentionnons que les photopigments au niveau des bâtonnets peuvent prendre jusqu’à 30 minutes dans la noirceur avant de se regénérer, alors que pour les cônes, la regénération se fait plus rapidement²⁷¹. La stimulation du photopigment active à son tour une protéine G, la transducine. Celle-ci active la phosphodiestérase (PDE), une enzyme effectrice qui hydrolyse le GMP_c. Cette dernière étape amène la fermeture des canaux sodiques (Na⁺) de la membrane du segment externe, modifiant le potentiel de la membrane. Le but d’une telle cascade neurochimique est l’amplification du signal permettant au système visuel de détecter de très faible intensité lumineuse.

En effet, le nombre de fermeture de canaux est proportionnel au niveau d’éclairement ambiant et représente le phénomène de réponse à la lumière. Le calcium (Ca²⁺) présent dans le segment externe des photorécepteurs est primordial dans la modulation de la sensibilité des photorécepteurs à la lumière. Les canaux du segment externe sont perméables au Na⁺ et au Ca²⁺. Ainsi, à la lumière, la fermeture des canaux provoque une diminution de concentration interne de Ca²⁺, amenant des changements neurochimiques visant la réduction de la sensibilité à la lumière. Ainsi, l’effet régulateur du Ca²⁺ sert à adapter la sensibilité rétinienne selon le niveau d’éclairement ambiant.

Modulation de la sensibilité rétinienne

La communication entre les différentes cellules de la rétine ressemble aux interactions entre les neurones du SNC, mais la rétine demeure un meilleur site d’étude étant plus connue. Ainsi, selon diverses études animales, certains neuromodulateurs, tels la dopamine (DA) et la mélatonine, permettent à la rétine de s’adapter aux changements lumineux.

Rythmes circadiens de la mélatonine et de la dopamine

Nous savons que la lumière inhibe la production de mélatonine au niveau de la glande pinéale²⁷². De la même façon, la mélatonine produite dans la rétine par les photorécepteurs²⁷³, semble varier selon un rythme circadien endogène de même que par la lumière ambiante avec une concentration plus forte la nuit que le jour²⁷⁴. Les récepteurs captant cette mélatonine ont récemment été localisés au niveau des cellules horizontales, amacrines, des bâtonnets, ainsi que des cellules ganglionnaires²⁷⁵.

En plus de diminuer la sécrétion de mélatonine, la lumière du jour, a également un impact sur certains neurotransmetteurs dont la DA et la sérotonine (précurseur de la mélatonine) (voir Figure 2). En effet, les études animales révèlent que ces deux neurotransmetteurs jouent un rôle important dans la rétine en tant que neuromodulateurs de la sensibilité des cônes et des bâtonnets respectivement^276-278. Soumise à un rythme circadien endogène²⁷⁹, la DA agit comme signal afin d’augmenter l’utilisation des cônes au détriment des bâtonnets durant le jour. En effet, durant le jour, la lumière déclenche la production de DA à partir des cellules amacrines^{268, 280-282}, favorisant l’activité des cônes et supprimant la production de mélatonine²⁸³. Durant la nuit, la production de mélatonine²⁸⁴, dont la sérotonine est le précurseur, déclenchée par l’horloge biologique rétinienne, favorise l’activité des bâtonnets et inhibe la DA²⁷⁴. Cette inhibition réciproque de la mélatonine et de la DA permet de favoriser le système le plus approprié (cônes ou bâtonnets) lors des changements de cycle de lumière-obscurité environnemental²⁸⁵. Ainsi, les cônes sont influencés négativement par la mélatonine la nuit et positivement par la DA le jour^{286, 287} (voir Figure 8). Par les récepteurs rétiniens, la mélatonine pourrait donc moduler la fonction du système dopaminergique via les cellules amacrines, plus précisément par les récepteurs MT₁, amenant un effet direct de cette hormone sur le mécanisme de phototransduction des bâtonnets²⁷⁵.

Modification du couplage cellulaire

En plus d’agir sur les rythmes circadiens, la DA, produite par les cellules amacrines de la rétine^{270, 288}, joue un rôle important dans le traitement des informations visuelles de la rétine des vertébrés²⁸² de même que dans les nombreux processus d’adaptation à la lumière^{288, 289}. Agissant comme neuromodulateur, la DA affecte le mouvement rétinomoteur²⁹⁰, ainsi que la sensibilité des neurones de seconde-ordre^{291, 292}. Cependant, l’effet principal de la DA sur la rétine est la modification de l’ouverture du nombre de canaux ioniques. En fait, la DA agit principalement via les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 que l’on retrouve respectivement sur les cellules horizontales et les photorécepteurs rétiniens²⁹³.

Au niveau des cellules horizontales, la DA agit sur celles-ci, via les récepteurs D1, engendrant une augmentation de l’AMPc²⁶⁹ et par conséquent une hausse de l’activité de la protéine kinase A (PKA), diminuant le couplage entre les cellules horizontales. Ainsi, la DA peut induire une diminution de la conductance des jonctions communicantes entre les cellules horizontales et par conséquent, réduire le champ récepteur de celles-ci^{267, 268, 294}.

Par rapport aux photorécepteurs, la DA semble avoir l’effet inverse sur l’AMPc. En effet, l’équipe de Ribelayga et al. a proposé que l’augmentation de la DA à la lumière engendre l’activation des récepteurs dopaminergiques de type D2 entraînant une diminution de l’AMPc, provoquant à son tour une baisse de l’activation de la PKA et occasionnant une diminution du couplage entre les bâtonnets et les cônes, ce qui favoriserait les cônes²⁷⁹. La dopamine facilite donc la transition entre la vision de nuit et celle de jour, en favorisant la transmission des cônes, essentielle à notre vision diurne.

Aussi, les cellules horizontales, qui reçoivent des informations des photorécepteurs, jouent un rôle dans la sensibilité de contrastes lumineux puisqu’elles émettent des boucles de rétroaction négative sur les photorécepteurs, modulant ainsi la transmission vers les cellules bipolaires²⁷⁰. Ainsi, la dopamine affecte donc plusieurs phénomènes dont la perméabilité des jonctions communicantes et l’adaptation à la lumière²⁹⁵.

Ainsi, la sensibilité rétinienne peut différer selon le niveau de dopamine ou de mélatonine dans la rétine, de même que par l’ouverture de la pupille laissant entrer une grande ou faible quantité de lumière. De plus, la longueur d’onde du stimulus peut affecter la sensibilité de la rétine, stimulant différents photorécepteurs. De même, la durée de l’adaptation à la lumière ou à l’obscurité lors de mesure sur les cônes ou les bâtonnets respectivement, peut également avoir une influence sur la sensibilité rétinienne.

Mélanopsine et rythme circadien

Jusqu’à tout récemment, il était reconnu que les cellules photoréceptrices (cônes et bâtonnets) « classiques» captaient la lumière et la transmettaient ensuite de façon directe ou indirecte vers la couche interne de la rétine. Ceux-ci envoyaient ensuite le signal vers les cellules ganglionnaires qui acheminaient l’information vers le cerveau. Cependant, de récentes données suggèrent maintenant l’existence d’un système parallèle, sensible à la lumière.

Ainsi, grâce à des souris dont les cônes et les bâtonnets ont été détruit, il a été démontré que l’horloge biologique pouvait se synchroniser avec le cycle lumière-obscurité, alors que l’énucléation complète abolissait ces rythmes endogènes^{296, 297}. Cette découverte suggérait que les photorécepteurs  classiques n’étaient pas essentiels à l’entraînement circadien et que d’autres cellules pouvaient servir à la synchronisation de l’horloge biologique^298-301.

À la suite de ces expérimentations, la communauté scientifique s’est mobilisée afin d’examiner davantage ce phénomène. Un petit groupe de cellules ganglionnaires de la rétine pouvant répondre directement à une exposition lumineuse a donc été identifié^{302, 303}. Bien qu’il s’agisse de 0.2 à 0.8% de la population des cellules ganglionnaires, celles-ci ont la particularité d’avoir des projections très étendues dans la rétine^304-306. De plus, elles envoient leurs influx nerveux vers le NSC, site de l’horloge biologique^{307, 308}.

Il restait donc à savoir quel photopigment était responsable de la photoréception de ces cellules ganglionnaires. Grâce à différentes longueurs d’ondes lumineuses, il a été possible d’évaluer le spectre d’action de l’horloge biologique^{309, 310}. Ainsi, en comparant le spectre d’action au spectre d’absorption de différents photopigments, les chercheurs ont pu établir que la rhodopsine des bâtonnets ou les diverses opsines des différents types de cônes, n’étaient pas responsables de l’action sur l’horloge biologique puisque celui-ci se situait entre 446 et 477 nm³¹⁰. Ainsi un nouveau photopigment semblait être relié à la réponse circadienne.

Après plusieurs études sur divers candidats pouvant être responsables de l’entraînement de l’horloge biologique, ceux composés à partir de la vitamine A, tels les opsines, sont devenus les plus plausibles pour jouer ce rôle^{297, 309, 310}. Ainsi, la mélanopsine qui a été proposée comme étant la meilleure candidate, n’est présente que dans la couche des cellules ganglionnaires chez l’humain^{311, 312}. De plus, des études subséquentes indiquent que la plupart des cellules ganglionnaires contenant de la mélanopsine et projetant vers les NSC par la voie rétinohypothalmatique (VRH), informaient l’horloge biologique du cycle lumière-noirceur^{300, 308, 313}.

Malgré les progrès importants dans ce domaine, il reste tout de même à établir si les photorécepteurs classiques et les cellules ganglionnaires contenant la mélanopsine fonctionnent ou non de façon complémentaire à l’entraînement de l’horloge biologique^{314, 315}. Certaines études suggèrent déjà un lien synaptique entre les cellules ganglionnaires contenant de la mélanopsine et les cellules du système visuel conventionnel^{105, 316}. Donc, selon ces dernières études sur le sujet, les photorécepteurs classiques peuvent modifier le signal vers les cellules ganglionnaires contenant de la mélanopsine, projetant vers le NSC via la VRH. Ainsi, il est toujours pertinent de mesurer les photorécepteurs classiques afin d’observer les variations circadiennes puisque ceux-ci participent au signal envoyé à l’horloge biologique.

Afin d’évaluer la fonction des cônes et des bâtonnets, il est possible d’utiliser l’électrorétinographie (ERG), une technique non invasive mesurant de façon objective la sensibilité rétinienne (voir Figure 9).

La réponse à l’ERG est un bio-potentiel généré par la rétine lorsque excitée par la lumière et est enregistrée à la surface de l’oeil. La forme typique de l’ERG en réponse à une stimulation (éclair) lumineuse standardisée est composée d’un creux, appelé « onde a » suivi d’un pic positif nommé « onde b » (voir Figure 10). L’onde a est générée principalement par les photorécepteurs, alors que l’onde b résulte des réponses des cellules bipolaires et de Müller. Par convention, l’amplitude de la réponse est mesurée à partir du creux de l’onde a jusqu’au pic de l’onde b. Ce potentiel (onde a et b) est généré par l’ensemble de la rétine en réponse à des intensités lumineuses standardisées, transmises via un dôme qui permet une stimulation complète de la rétine (voir Figure 9).

Cette technique permet une évaluation directe de l’activité rétinienne en mesurant l’activité des cônes et/ou des bâtonnets de façon distincte en condition d’adaptation à la lumière et à la noirceur respectivement. Cet outil permet d’évaluer les changements rétiniens liés à une pathologie, à l’âge ou à une intoxication³¹⁷. Bien que l’ERG soit utilisé surtout en ophtalmologie, certains chercheurs tentent d’associer des dérèglements à l’ERG et certaines maladies autres que rétinienne. En effet, une baisse des fonctions rétiniennes a été rapportée au niveau de l’ERG chez les patients avec des désordres neuropsychiatriques tels que la schizophrénie^{318, 319}, l’autisme³²⁰, la maladie de Parkinson³²¹, l’Alzheimer^322-324 et bien sûr le TAS et le TAS-léger^114-116. Comme ces maladies neuropsychiatriques sont reliés à diverses dysfonctions neurochimiques, il semble que l’ERG soit un excellent outil pour mesurer de façon objective et non-invasive, les changements rétiniens observés, notamment la dopamine et la sérotonine³²⁵.

Courbe intensité-réponse Naka-Rushton

Depuis la première démonstration en 1865 de l’existence d’un courant électrique rétinien sur l’oeil d’une grenouille par Holmgren, les recherches ont permis l’utilisation de méthodes standardisées pour enregistrer l’ERG chez l’humain. En fait, c’est Karpe dans les années 40 qui a littéralement inventé une procédure commune afin de mesurer objectivement et de façon standard l’ERG humain, l’électrorétinographie clinique (cité par³²⁶). Cependant, malgré les efforts pour établir une technique rigoureuse, les mesures ERG étaient alors effectuées souvent avec une seule intensité et l’interprétation des résultats se basait sur l’amplitude, le temps de culmination et parfois sur la morphologie des ondes, paramètres variables d’une personne à une autre. De plus, comme les mesures étaient effectuées sur des yeux semi-adaptés à la noirceur on mesurait principalement la fonction mixte des cônes et des bâtonnets.

Ainsi, au fil du temps, les protocoles ERG se sont raffinés afin d’obtenir des paramètres plus précis pour permettre un diagnostic plus juste. En utilisant plusieurs intensités lumineuses pour former une courbe intensité-réponse, il a donc été possible d’évaluer plus précisément la sensibilité rétinienne, moins affectée par les variabilités interindividuelles (entre les réponses des participants). Aujourd’hui, la courbe de Naka-Rushton est généralement utilisée^327-330 et consiste à enregistrer l’ERG avec plusieurs intensités croissantes afin de tracer les amplitudes de l’onde b en lien avec les intensités lumineuses sous forme d’échelle logarithmique (voir Figure 11).

En augmentant l’intensité lumineuse (unité log), l’amplitude de l’onde b s’accentue également jusqu’à l’obtention d’un plateau où il est possible d’observer la saturation des bâtonnets. En augmentant davantage l’intensité, l’onde b augmente également (Figure 11A). Cette seconde branche de la courbe est généralement enlevée des analyses en raison de la contribution des cônes dans la réponse. Naka et Rushton³²⁷ ont montré que la première branche de la courbe réponse (portion des bâtonnets seulement) prend la forme d’une courbe sigmoïdale à partir de laquelle ils ont identifié trois paramètres mathématiques soit la pente de la fonction (n), l’amplitude maximale saturée (Vmax) et l’intensité (log K) nécessaire pour obtenir la moitié de l’amplitude saturée (Figure 11B). Ce dernier paramètre (log K) est reconnu comme étant un bon indice de la sensibilité rétinienne³³¹. De plus, chez des gens normaux, cette méthode est très bien reproductible, même à plusieurs mois d’intervalle¹¹⁶. Lorsque la courbe est déplacée vers la droite, de plus fortes intensités lumineuses sont requises pour obtenir la même réponse rétinienne, il y a donc une baisse de la sensibilité rétinienne. Pour évaluer la fonction des cônes, l’utilisation de la courbe intensité-réponse est encore peu utilisée³³². Afin de stimuler les cônes, les intensités lumineuses doivent être plus fortes puisqu’ils sont moins sensibles à la lumière. Étant donné la limite technique de certaines machines ERG, il est possible que ce soit une raison pour laquelle il y ait peu d’études sur l’ERG des cônes. De plus, il est possible d’observer à la Figure 11C que la courbe des cônes forme une sorte de colline où l’amplitude de l’onde b augmente graduellement pour ensuite atteindre un plateau et diminuer malgré de plus fortes intensités lumineuses. Ainsi, en 1992 Wali et Leguire^{51, 333} ont nommé la portion ascendante et descendante « photopic hill », mais le mécanisme derrière la phase descendante demeure encore aujourd’hui peu étudié.

La formation d’une courbe intensité-réponse est primordiale afin d’avoir un profil global de la réponse rétinienne. En effet, en utilisant une seule intensité lumineuse, il serait facile d’établir un mauvais diagnostic ou de fausses interprétations puisqu’il serait impossible de situer cette réponse sur la courbe et d’observer le profil global de la réponse rétinienne. Ceci est particulièrement vrai pour la réponse des cônes étant donné le photopic hill . Ainsi, une réduction de l’amplitude en début de photopic hill représente une baisse de sensibilité, alors que cette même réduction dans la partie descendante pourrait indiquer une augmentation de la sensibilité rétinienne étant donné le déplacement latéral de la courbe vers la gauche.

Donc, l’utilisation de diverses intensités et la formation de la courbe intensité-réponse permet de mesurer plus précisément la sensibilité rétinienne en condition photopique et scotopique.

Évaluation de neurotransmetteurs cérébraux par l’électrorétinogramme (ERG)

Grâce à la technique ERG, des chercheurs ont trouvé une plus faible amplitude de l’onde b lors du test scotopique effectué en hiver chez des femmes atteintes de TAS comparativement aux participantes contrôles¹¹⁴. Cependant, puisque le stimulus lumineux utilisé provoquait autant une réponse des cônes que des bâtonnets, il était impossible de spécifier l’origine exacte (cônes versus bâtonnets) de cette anomalie.

En utilisant l’ERG scotopique, les études préliminaires de Hébert et ses collaborateurs¹¹⁶ chez les patients atteints de TAS-léger suggèrent une diminution de la sensibilité rétinienne des bâtonnets lors d’épisodes dépressifs en hiver avec une normalisation de ceux-ci en lien avec la rémission des symptômes. De la même façon, une seconde étude de la même équipe de recherche a démontré la même baisse au niveau des bâtonnets chez des patients atteints de TAS cette-fois¹¹⁵. Ainsi, cette baisse de sensibilité rétinienne à l’hiver chez les gens sensible à ce syndrome semble être un marqueur d’état de la maladie, qui pourrait refléter le dérèglement de certains neurotransmetteurs.

Ainsi, il semble que l’onde b, observée à l’ERG scotopique (des bâtonnets), soit directement reliée à l’activité dopaminergique centrale (dans le cerveau) et rétinienne, chez l’animal et l’humain^334-336. En effet, des études animales ont montré l’influence d’antagoniste dopaminergique sur la réponse à l’ERG au niveau des bâtonnets^336-338, suggérant que la dopamine agirait en tant qu’inhibiteur sur l’activité rétinienne. De la même façon, il a également été suggéré qu’un antagoniste dopaminergique pouvait augmenter la sensibilité des bâtonnets³³⁷. Chez l’humain, l’administration d’antagonistes dopaminergiques a également montré une variation de l’onde b à l’ERG scotopique^{334, 339, 340}, cependant, la hausse ou la baisse de l’amplitude serait dépendante du type d’antagoniste utilisé. En effet, il semblerait que les agents bloquant les récepteurs D2 provoqueraient une hausse de l’onde b des bâtonnets, alors que les antagonistes D1 amèneraient plutôt une baisse de l’amplitude de ceux-ci. Le même constat a été observé chez les animaux³⁴¹. De plus, l’administration de L-dopa ou de Carbi-Dopa amenant une augmentation dopaminergique montrent une augmentation de l’onde b des bâtonnets chez l’humain^{335, 342, 343}. Toujours chez l’humain, il semble que l’amplitude de l’onde b au niveau photopique (cônes) soit corrélée avec le maximum de production de dopamine³⁴⁴, suggérant une implication circadienne de la dopamine sur les paramètres ERG. Ainsi, tout dépendant de l’action sur certains récepteurs dopaminergiques, la dopamine semble avoir un effet inhibiteur et facilitant dans la rétine de mammifères.

De même, la sérotonine rétinienne pourrait affecter l’ERG, mais son effet est peu connu. Les études animales montrent que l’injection d’une neurotoxine sérotoninergique amène une augmentation drastique de l’amplitude de l’onde b au niveau des bâtonnets³³⁶ et diminue 22 heures après l’administration, suggérant un effet réversible de cette substance et le rôle de la sérotonine dans la réponse rétinienne, en plus de favoriser la fonction des bâtonnets. De plus, la sérotonine semblerait affecter l’ERG des cônes et des bâtonnets puisque la déplétion de sérotonine chez le pigeon a révélée une augmentation de l’amplitude de l’onde b tant au niveau scotopique que photopique³⁴⁵. Ceci pourrait s’expliquer par la perte de la boucle de rétroaction négative de la production de l’onde b au niveau des cellules amacrines.

D’autre part, des récepteurs sérotoninergiques ont été localisés dans la rétine, au niveau des photorécepteurs de mammifères et d’humains³⁴⁶, spécifiquement sur les bâtonnets. De plus, il semblerait que la dopamine et la sérotonine interagiraient au niveau rétinien. En effet, lorsqu’un antagoniste de sérotonine est présent dans la rétine, l’amplitude de l’onde b des bâtonnets (produite par les cellules dopaminergiques) diminuerait³⁴⁷.

Ainsi, des études électrophysiologiques suggèrent une réduction de l’amplitude de l’onde b au niveau de cônes chez l’humain après l’administration de mélatonine²⁸⁶, favorisant plutôt les bâtonnets. Le même résultat a été obtenu dans une étude préliminaire³⁴⁸. De plus, la mélatonine semble être en lien avec la dopamine puisque ces deux substances s’inhibent mutuellement^{274, 283}. (voir dans la section «Rétine et structure anatomiques » le paragraphe « Rythmes circadiens de la mélatonine et de la dopamine »).

Les objectifs généraux de cette thèse visent à approfondir nos connaissances sur l’électrorétinogramme (ERG) au niveau circadien et méthodologique en plus d’évaluer l’existence d’un patron saisonnier de la sensibilité rétinienne chez des gens atteints de TAS et les changements associés à l’utilisation de la luminothérapie. Nous avons d’abord étudié les différences paramétriques de l’ERG avec un oeil dilaté et non-dilaté, afin d’évaluer la possibilité d’effectuer des examens sans dilater les yeux notamment chez des gens atteints de différents troubles psychiatriques. Ensuite, nous avons investigué, au niveau des cônes et des bâtonnets, l’implication de la mélatonine dans les variations circadiennes à l’ERG de jour et de soir. Finalement, nous avons évalué l’existence d’un patron saisonnier de la sensibilité rétinienne et de la production de mélatonine chez les gens souffrant de TAS, ainsi que l’impact de la luminothérapie sur l’ERG. Cette dernière étude est la première à évaluer avec l’ERG la sensibilité rétinienne des cônes chez les patients atteints de TAS. Avec ces mesures électrophysiologiques, nous pensons pouvoir amener de nouvelles connaissances concernant l’élaboration de protocoles ERG en recherche ainsi que de clarifier le dérèglement dopaminergique et sérotoninergique dans l’origine du TAS.