Chapitre I - Problématique Dispositifs endovasculaires métalliques

Table des matières

Le sang appartient au groupe des tissus appelés tissus connectifs. C’est une suspension aqueuse d’environ 5 litres qui constitue environ 7 % de la masse du corps, faite de cellules conjonctives et de molécules organiques et inorganiques. Son rôle est d’apporter nutriments et oxygène aux cellules et de les débarrasser du dioxyde de carbone et autres déchets. Son pH varie entre 7.03 et 7.78 [7] et sa viscosité entre 3×10-3 et 4×10-3 N.s.m-2 [11]. Il contient des agents cellulaires et humoraux (pour combattre toute infection ou cellules indésirables) et des agents régulateurs tels que les hormones. Le sang est constitué du plasma sanguin et des cellules sanguines. Le plasma sanguin est un fluide aqueux de pH ~ 7.4, composé de cations, d’anions, de gaz dissous (O2, CO2, N2) et de protéines, et qui constitue 55 à 60 % du volume du sang (Tableau 1) [7, 12]. La présence de protéines du système immunitaire et du mécanisme de coagulation va jouer un rôle prépondérant dans la biocompatibilité d’un corps étranger. Enfin, le plasma sanguin a pour rôle, en autre, d’apporter toutes les substances nutritives produites par le système digestif, d’évacuer les déchets produits par les tissus et de transporter les substances de régulation (hormones, enzymes).

Les cellules sanguines représentent 40 à 45 % du volume du sang et sont réparties en trois catégories : 1- les globules rouges ou érythrocytes, 2- les globules blancs ou leucocytes et 3-les plaquettes ou thrombocytes (Tableau 2).

Les érythrocytes ont une durée de vie moyenne de 50 à 120 jours et sont les cellules sanguines les plus nombreuses. Leur membrane cellulaire en forme de disque concave (diamètre ~ 7 μm) est très sensible aux contraintes de cisaillement provoquées par des rugosités de surface, qui peuvent même entraîner leur destruction [12]. Les leucocytes sont importants dans les défenses spécifiques du système immunitaire et donc importants dans le cas d’une régénération de tissus soumis à une infection. Les thrombocytes sont des fragments de cellules dépourvus de noyau qui ont un rôle d’activation dans le processus d’adhérence des cellules aux parois des vaisseaux, au niveau de la coagulation et de la hiérarchie de ses mécanismes.

En résumé, pour tout matériau étranger mis en son contact, le sang constitue un milieu chimique agressif dû de la présence d’ions chlorure et de gaz dissous comme l’O2. La présence de protéines du plasma sanguin et de cellules sanguines joue également un rôle très important mais mal défini car extrêmement complexe [13-15]. En plus des contraintes chimiques qu’impose sa composition, le sang impose aussi une contrainte mécanique cyclique par la pulsation du flux sanguin (31.5 millions de pulsations en moyenne par an, chez l’adulte sain effectuant une activité physique "normale").

La paroi des vaisseaux sanguins (artères, artérioles, capillaires et veines) est composée de trois couches successives ayant chacune une fonction particulière (Fig.2) : l’intima, dont les éléments sont orientés longitudinalement et qui est recouverte d’une monocouche de cellules endothéliales, la média dont les éléments constitutifs sont arrangés de manière concentrique et qui contient essentiellement des cellules musculaires, du collagène et des fibres élastiques, et enfin l’adventice, qui permet l’encrage du vaisseau aux tissus environnants et qui contient essentiellement des fibres de collagène et des nerfs. Entre l’intima et la média se trouve une mince membrane élastique (élastica interna) et entre la média et l’adventice se trouve une autre membrane élastique encore plus fine (élastica externa).

Les propriétés mécaniques des différentes couches constituant les artères dépendent de leur quantité d’élastine, qui varie avec le diamètre du vaisseau. Cependant, une artère a en moyenne un module élastique faible (de l’ordre de 1 MPa [16]). Chaque type de vaisseau est donc conçu de telle façon à pouvoir supporter la pression du flux sanguin en se déformant en conséquence (Tableau 3).

Figure 2. Différentes couches constitutives d’une artère [18].

Les propriétés des artères sont modifiées par de le vieillissement et la multiplication de facteurs de risque (tabagisme, sédentarité, ...), qui peuvent conduire à différentes pathologies [19-21].

Parmi les différentes pathologies touchant le système vasculaire, on en distingue quatre principales que sont l’athérosclérose, la thrombose, la formation d’anévrismes et la dissection :

  • 1- L’athérosclérose est une pathologie qui se caractérise par une perte des propriétés structurales de la paroi artérielle [19, 22]. On observe la formation d’une plaque athérosclérotique tapissant la paroi interne des artères, ce qui obstrue partiellement (sténose) (Fig.3), ou totalement (occlusion) la circulation sanguine. Elle touche principalement les grosses artères (artère aorte et ses principales artères), mais aussi les petites artères (artères coronaires et cérébrales). Malgré la fréquence de cette maladie et les nombreuses études qui s’y rapportent, ses origines sont encore mal définies. Cependant plusieurs facteurs peuvent être incriminés : 1- la formation de cette plaque athérosclérotique est une des conséquences naturelles de la vieillesse ; 2- l’athérosclérose progresse plus rapidement chez les femmes ménopausées ; 3- cette maladie est plus répandue dans les pays dits industrialisés ; 4- il y a un certain nombre de facteurs de risque répertoriés : l’hypertension, le tabagisme, la dyslipidémie (alimentation trop riche en gras), le stress et les facteurs génétiques [2-4, 23].

Figure 3. Représentation schématique d’une artère sténosée vue en coupe; réduction de la lumière de l’artère par la plaque athérosclérotique [24].

  • 2- La thrombose est due à un phénomène de coagulation du sang, qui devrait normalement se produire quand le sang s’échappe d’un vaisseau et non quand il y circule. Un thrombus est constitué principalement de plaquettes, de fibrines et de globules rouges, le tout adhérant à la paroi artérielle [25]. Le thrombus peut alors grossir jusqu’à obstruer totalement la lumière du vaisseau et ainsi arrêter le passage du flux sanguin ; c’est le phénomène de thrombose oblitérante. Les trois causes majeures de thrombose sont 1- un ralentissement du flux sanguin, 2- des modifications des propriétés des parois artérielles, et 3- des modifications des propriétés du sang lui-même.

  • 3- Les parois artérielles peuvent aussi à l’inverse se distendre jusqu’à plusieurs fois leur diamètre initial en perdant leurs propriétés élastiques: on parle alors d’anévrisme. Le risque majeur en est la rupture, causant une hémorragie pouvant entraîner la mort.

  • 4- Enfin le dernier cas de pathologies vasculaires, moins fréquent que les trois précédents est la dissection. Les différentes couches constitutives de l’artère peuvent se désolidariser entraînant une pénétration du sang au sein de l’artère et la formation d’un hématome. La paroi artérielle est alors fragilisée et des débris pouvant être libérés dans la circulation risquent éventuellement de provoquer une embolie.

La première solution envisagée pour palier aux problèmes cardiovasculaires est la prise de médicaments. Lorsque ceux-ci ne sont plus efficaces, une intervention chirurgicale est nécessaire. Il s’agit soit d’une chirurgie classique dite aussi invasive, soit d’une chirurgie endovasculaire dite non invasive. 

Le principe de la chirurgie endovasculaire est d’intervenir par voie percutanée sur les lésions artérielles. La prothèse est amenée sur son site d’implantation via un système de guides (cathéters) dont le cheminement est suivi en temps réel grâce à des techniques d’imagerie médicales. On distingue trois champs d’interventions [27] : 1- l’athérectomie, qui consiste à réduire les plaques sténosantes par l’utilisation de têtes rotatives, les débris étant évacués ensuite par cathéters. 2- L’angioplastie par laser, qui utilise l’énergie thermique du laser pour arriver au même résultat que l’athérectomie. 3- L’angioplastie par ballonnet, qui consiste à dilater la plaque athérosclérotique par gonflement d’un ballon.

Les deux premières techniques produisent des débris, dus à la destruction de la plaque sténosante. Or ces débris peuvent engendrer des embolies s’ils s’insèrent dans la circulation sanguine et atteignent des régions sensibles comme le cerveau. L’angioplastie par ballonnet entraîne deux complications majeures : elle conduit à de brutales occlusions de l’artère traitée dans 5 à 8 % des cas [28, 29] et à une reformation de la plaque sténosante dans au moins 30 % des cas au cours de 3 à 6 mois suivant l’intervention [30]. Dans ce dernier cas, on parle alors de sténose récurrente ou resténose. Celle-ci est principalement due à un phénomène d’hyperplasie néointimale qui s’explique comme suit [27]: après l’intervention, une cascade de réactions biologiques se produit et entraîne une prolifération incontrôlée des cellules musculaires lisses au niveau de l’intima du vaisseau, ainsi que la production d’une nouvelle matrice extracellulaire. La lumière du vaisseau est alors de nouveau réduite d’une manière plus ou moins importante. Une des solutions proposées face à ce problème de resténose est la pose permanente d’une prothèse endovasculaire communément appelée stent [28, 30-34].

L’idée de rétablir le passage du flux sanguin dans une artère à l’aide d’un dispositif permanent a été pour la première fois appliquée par le radiologiste américain Charles Dotter en 1969 dans le cas de fumeurs ayant les artères des jambes obstruées [35]. Par la suite, la technique fut améliorée pour devenir courante dans les années 1990 [36]. Depuis que les stents ont été approuvés par l’exigente Food and Drug Administration (FDA) et introduits commercialement aux États-Unis en 1994 [8], le marché américain a suivi une croissance exponentielle (Fig.4), entraînant avec lui l’ensemble du marché mondial (Tableau 4) [37-39]. En 2002, plus de 80 % des interventions percutanées sur les artères coronariennes ont été accompagnées de la pose d’un stent. Cela représente plus de 1 million de stents implantés par an, pour un coût total de plus de 5 milliards de $ US [5, 40-42].

Figure 4. Nombre de patients ayant reçus un stent aux Etats-Unis entre 1994 et 1998 [43].

Les stents coronariens sont des structures métalliques de renforcement déployées dans une zone lésée d’une artère, de forme tubulaire et dont le diamètre est de l’ordre du millimètre (Fig.5). Ils sont principalement utilisés dans le cas de sténose ou de resténose suite à une angioplastie, pour servir de support mécanique à l’artère et/ou pour comprimer la plaque sténosante contre ses parois.

Figure 5. Stent en acier inoxydable 316L (Longueur = 7 mm, diamètre = 1.6 mm et épaisseur = 50 µm – Image MEB) [32].

Le stent est positionné à l’extrémité d’un cathéter pour être acheminé vers le site artériel endommagé. Il est introduit dans le système artériel à partir d’un point d’accès facile comme l’artère fémorale ou radiale. Pour réussir à acheminer le stent jusqu'à son site d’implantation, des techniques d’imagerie sont utilisées comme les ultrasons (ancienne technique), les rayons X (technique actuellement la plus utilisée) et la résonance magnétique (technique encore au stade expérimental). Les matériaux utilisés pour la fabrication des stents devront donc être visibles aux ultrasons et à la résonance nucléaire magnétique et opaques aux rayons X. Cependant, pour pouvoir mieux suivre leur évolution pendant l’opération, certains stents sont munis de marqueurs en tantale aux extrémités. Une fois sur le site d’implantation, deux techniques de déploiement sont possibles, dépendamment du matériau du stent [44] : si le stent est en acier inoxydable, le cathéter porte un ballonnet qui se gonfle jusqu'à ce qu’il ait atteint la taille désirée par déformation plastique. La pression appliquée pour gonfler le ballonnet est alors de l’ordre de plusieurs atmosphères [45, 46]. Si le stent est en Nitinol, il va se dilater sous l’action de la chaleur corporelle, combinée ou non à l’action mécanique du gonflement d’un ballonnet.

Implantés depuis maintenant 10 ans, les stents ont permis de réduire le phénomène de resténose autrefois important lorsque l’angioplastie par ballonnet était utilisée seule, mais n’ont pas permis de l’éliminer complètement [47]. La resténose se développe dans 8 à 10 % des cas, pour des lésions simples, et dans 30 à 50 % des cas pour des lésions complexes typiquement dans les 3 premiers mois suivant l’implantation. Les origines de la resténose sont multiples : déploiement exagéré du stent [48], design non approprié [32, 49-51], relargage d’éléments métalliques potentiellement toxiques [52-54]. La combinaison de ces facteur a pour conséquence la formation d’un thrombus, des inflammations, une prolifération cellulaire exagérée et la formation d’une nouvelle matrice extracellulaire à l’intérieur du vaisseau [49]. Les problèmes de corrosion de l’alliage (et donc de relargage subséquent d’éléments toxiques) surviennent sur de plus longues périodes d’implantation. Cependant leur ampleur n’a pas encore été réellement mesurée par aucune étude clinique. Ces deux problèmes, resténose et corrosion, ont cependant en commun qu’ils dépendent étroitement du stent lui-même et plus particulièrement de sa géométrie et du matériau qui le constitue [49, 55-57].

En 2001, 55 modèles de stents étaient disponibles sur le marché, avec seulement 12 modèles approuvés par la FDA [58]. En 2004, c’est désormais plus de 50 modèles de stents qui ont été approuvés par la FDA et la Comunauté Européenne [40]. Les 5 formes géométriques disponibles sont le tube, l’anneau, la spirale, le grillage et le " multi-design " [59]. Actuellement les modèles les plus utilisés sont les modèles Palmaz-Schatz (structure en tube) et Wallstent (structure en grillage) en acier inoxydable AISI ( American Iron and Steel Institute ) 316L et les modèles Cragg ou Instent (structure en simple hélice) en Nitinol ( Ni-Ti-Naval Ordnance Laboratory ) [60, 61]. Typiquement, les stents coronariens ont une diamètre externe de 1 à 1.5 mm et une paroi d’épaisseur de 85 à 100 μm [62]. La géométrie du stent métallique influence fortement ses propriétés mécaniques [32, 63-66], mais aussi le degré de la réponse du système biologique [32, 49-51, 58]. Lors du cheminement du stent vers son site d’implantation, celui-ci doit posséder une bonne flexibilité longitudinale pour se glisser dans le réseau vasculaire [67]. Arrivé sur son site définitif d’implantation, il subit une déformation plastique importante (principalement au niveau des "nœuds" de sa structure) [68] (Fig.6).

1 mm

Figure 6. Structure complexe du treillis d’un stent en acier; (a) avant déploiement (Longueur = 7 mm, diamètre = 1.6 mm), (b) après déploiement (Longueur = 6.5 mm, diamètre moyen = 3.3 mm – (Images MEB) [32].

Une fois le stent déployé, il doit remplir sa fonction de soutien de l’artère malade et donc posséder une force radiale suffisante [69, 70], sans engendrer de réponse exagérée du système biologique suite au traumatisme mécanique imposé à l’artère [12, 45, 48].

Le tableau 5 résume les caractéristiques de force radiale (dans ce cas, force nécessaire pour engendrer une déformation radiale de 50 % du stent) et de flexibilité longitudinale (dans ce cas, force nécessaire pour fléchir de 10° un stent non déployé de 3 cm de long, dont 1 cm reste fixe). Plusieurs modèles commerciaux de stents en acier 316L et en Nitinol sont présentés. Dans le cas de l’acier par exemple, le modèle (parmi ceux proposés) qui possède les caractéristiques optimales de force radiale et de flexibilité longitudinale combinées, est l’Iliac Bridge.

Les alliages métalliques sont les seuls matériaux à offrir aux stents le meilleur compromis entre les propriétés mécaniques et structurales. Parmi eux, seulement deux sont principalement utilisés : l’acier inoxydable 316L et le Nitinol (alliage composé de 50 % de nickel et 50 % de titane). Le tantale a aussi été testé comme matériau pour stents, mais l’idée a été rapidement abandonnée à cause de son excessive radio-opacité [40]. L’acier inoxydable 316L, et plus récemment le Nitinol, sont implantés en grand nombre. Théoriquement, ces deux matériaux présentent une relativement bonne résistance à la corrosion générale car ils sont en effet recouverts d’une couche d’oxyde (de Cr2O3 pour l’acier et de TiO2 pour le Nitinol) qui les protège du milieu environnant [71, 72]. Cependant, le savoir faire industriel concernant la fabrication de l’acier est beaucoup mieux maîtrisé que pour le Nitinol, ce qui rend son coût plus faible et donc son utilisation plus courante (environ 70 % des stents implantés sont en acier 316L) [60, 73].

Dans le cadre de cette thèse, nos expériences ont été menées sur l’acier 316 et non 316L, pour des raisons principalement de coût. Nous avons également considéré que la faible différence de composition chimique entre les deux aciers, qui réside dans leur teneur en carbone (Voir tableau 6), ne devraient avoir aucune influence sur les résultats. Cependant, nous gardons à l’esprit que les résultats obtenus avec l’acier 316 devront être validés sur l’acier 316L lorsque l’étude sera au stade plus avancé de son application aux stents commerciaux. Dans la section qui suit, les propriétés des aciers inoxydables 316 et 316L sont donc présentées.

Parmi l’ensemble des propriétés d’un matériau donné, il faut faire la distinction entre ses propriétés en volume et ses propriétés de surface. Les propriétés en volume confèrent au matériau ses caractéristiques mécaniques, de durabilité et de fonctionnalité. Ses propriétés de surface régissent le type d’interactions entre ce matériau avec son environnement.

Le tout premier acier employé dans le domaine biomédical fut le " Sherman Vanadium Steel ", utilisé comme vis dans le cas de fractures osseuses en 1926 [74] . Sa faible résistance à la corrosion en milieu vivant stoppa son utilisation au profit de l’acier inoxydable 18-8 Mo. Cet alliage, mieux connu désormais sous l’appellation 316, contient environ 2 % de molybdène, qui en améliore la résistance à la corrosion en milieu salin. Dans les années 50, le taux de carbone dans l’acier 316 est passé de 0.08 % poids à 0.03 % poids pour augmenter sa résistance à la corrosion en milieu chloré en limitant la présence de carbures métalliques. Cet alliage est désormais utilisé sous l’appellation d’acier AISI 316L [75]. Les aciers inoxydables 316 et 316L font partie de la famille des aciers austénitiques de structure cubique faces centrées et sont non magnétiques [76]. Outre le fer, l’autre élément principal est le chrome, qui confère à l’acier son caractère résistant à la corrosion via la formation en surface d’une couche d’oxyde de chrome (majoritairement sous forme Cr2O3) [77]. Le nickel sert à stabiliser la phase austénitique à température ambiante et à augmenter la résistance à la corrosion. La présence de molybdène et d’azote est utilisée pour augmenter la résistance à la corrosion par piqûres et par crevasses (Tableau 6).

Les propriétés mécaniques des aciers 316 et 316L varient d’une manière importante en fonction du type de traitement (à chaud ou à froid) qu’ils ont subi [79]. Classiquement, l’acier est durci à froid avec des étapes intermédiaires de chauffage thermique le plus homogène possible, pour éviter toute formation de carbure de chrome aux joints de grains (zone préférentielle où s’initialise la corrosion). Pendant ce traitement thermique, un autre effet indésirable est observé : la formation de débris d’oxyde de surface qui doivent être éliminés par traitement acide ou mécanique. Le matériau est enfin stérilisé lorsqu’utilisé comme biomatériau.

L’ensemble des propriétés mécaniques des aciers 316 et 316L (travaillés à chaud) est regroupé dans le tableau 7. Étant donné que leurs compositions chimiques sont extrêmement proches, ils sont généralement regroupés sous l’appellation d’aciers de type 316, dont les propriétés mécaniques sont considérées comme similaires. Comme tous les aciers inoxydables, ils sont peu résistants à la rupture par fatigue, lors de l’application de contraintes répétitives et cycliques. Dans le cadre de son utilisation pour les stents, il est intéressant de noter que des analyses par éléments finis ont modélisé la distribution des contraintes sur différentes géométries de stents déployés. Les contraintes sont ainsi principalement localisées aux nœuds du stent, avec des valeurs de 190 à 400 MPa. Elles correspondent effectivement aux contraintes induisant des déformations plastiques pour l’acier dont la limite élastique ést 217 MPa [80]. Enfin, la structure des stents en acier est géneralement faite de telle façon à supporter des déformations d’au moins 25 % pendant le déploiement [81].

Les aciers 316 et 316L sont dits inoxydables car ils possèdent en surface une couche passive très adhérente qui les protège de l’environnement extérieur. Elle est principalement formée d’un oxyde de chrome Cr2O3 de 1 à 10 nm d’épaisseur et de très faible perméabilité ionique [77, 83, 86, 87]. Plusieurs modèles expliquent la formation de la couche passive et démontrent qu’elle est en fait un milieu dynamique, dont l’équilibre peut être rompu par la présence de contraintes chimiques, thermiques et mécaniques [88].

Parmi les modèles phénoménologiques qui ont été définis pour expliquer la formation de la couche passive, le modèle dit de "déprotonation de l’eau" semble être le plus probable [82]. La force motrice assurant la croissance et la stabilité de la couche passive est due à l’existence d’une différence de potentiel entre le métal et l’environnement, provoquant ainsi l’apparition d’un champ électrique élevé à l’interface. La couche se développerait à partir d’un film initial de molécules d’eau et aurait un caractère amorphe plus ou moins marqué. Des cations provenant du substrat métallique diffuseraient à travers ce film sous l’influence de la différence de potentiel, et ce d’autant plus que leur affinité pour l’oxygène est importante. La neutralité électrique serait assurée par l’éjection de protons vers l’extérieur, permettant de passer d’une structure d’eau adsorbée vers celle d’un oxyde, avec tous les intermédiaires possibles (Fig.7). Les couches internes du film seraient présentes sous forme d’oxydes ou d’hydroxydes métalliques et les couches externes sous forme d’une structure d’eau liée et/ou d’hydroxydes, conduisant ainsi à une structure d’oxyde hydraté peu organisé [89].

Figure 7. Formation de la couche passive suivant le mécanisme de "déprotonation de l’eau" [82]. (a) Dissolution d’un cation et déprotonation, (b) répétition du processus et (c) consolidation du film par "pontage" entre sites voisins.

Ce modèle entraîne donc une variation de composition au sein même de l’oxyde, de l’extérieur de la surface vers le cœur du matériau [90].

Le profil de composition chimique de la couche passive peut être modifié par divers traitements de surface (Voir chapitre II) [83, 91-106], mais conserve certaines caractéristiques principales schématisées à la figure 8.

Figure 8. Mise en évidence des différentes compositions de la couche passive d’un acier inoxydable. (*Échelles qualitatives).

Une couche d’eau est en permanence adsorbée à la surface du matériau. Une couche extrêmement mince d’hydroxydes et de carbonates se trouve en-dessous de cette couche d’eau [71]. Les carbonates, provenant de contaminations extérieures, n’ont pas été considérés dans le modèle phénoménologique décrit précédemment. Sous la couche d’hydroxydes/carbonates, se trouve une couche plus épaisse formée d’oxydes de chrome principalement, et moindrement de fer, qui constitue la partie principale de la couche passive. La concentration en chrome dans cette région est supérieure à sa concentration en volume dans l’acier; les atomes de chrome ont donc diffusé du volume vers la surface. En effet leur oxyde est plus stable que celui du fer, avec une énergie libre de formation à température ambiante pour Cr2O3 et Fe2O3 de 1047 et 739 kJ.mol-1, respectivement [107]. Cette diffusion des atomes de chrome crée une zone de déplétion, dont les lacunes sont comblées par les atomes de nickel qui diffusent à leur tour, formant ainsi une interface oxyde-métal enrichie en nickel [82, 87].

La cinétique de formation de la couche passive exposée à l’air (ou à tout milieu oxydant) a fait l’objet de nombreuses théories [87, 108]. D’une manière générale, la croissance de la couche passive est rapide dans les premières secondes ou minutes d’exposition, puis ralentit [71]. Le réarrangement à longue portée des atomes de la couche est quant à lui un processus beaucoup plus lent qui demande plusieurs heures [71, 87]. Les films d’oxyde ne sont donc pas des milieux inertes. Ils sont le siège permanent de réactions dont l’équilibre dynamique engendre un caractère protecteur au métal, caractère accru par une augmentation de la teneur en chrome dans l’oxyde [106, 109]. Cet équilibre pourra être rompu selon les conditions auxquelles est exposé le métal: ce sont les phénomènes de corrosion [77].

Les aciers inoxydables 316 et 316L, comme la plupart des métaux passivables sont plutôt sensibles aux phénomènes de corrosion localisée. Celle-ci est rendue possible par une rupture locale de l’intégrité de la couche passive sous l’action de contraintes mécaniques et/ou chimiques [77]. Trois types de corrosions localisées sont répertoriés [77].

  • 1- La corrosion par piqûres se produit lorsque la couche d’oxyde est endommagée localement en certains points isolés [110]. La vitesse de corrosion après l’apparition des premiers points de piqûres augmente, car la différence de potentiel entre l’environnement passif autour du point et son centre augmente de plus en plus. Les sites privilégiés pour l’initialisation et le développement des points de corrosion sont les zones chimiquement inhomogènes comme les inclusions riches en MnS, non protégées par la couche d’oxyde [111-114]. Ce phénomène est accentué en présence de solutions salines (en particulier d’ions chlorure) qui augmentent le nombre et la taille des points de corrosion [77, 112, 113]. En effet, la plupart des cations métalliques montrent une forte solubilité dans des solutions chlorées et les anions Cl- de faible dimension ont un fort pouvoir de diffusion. Pour éviter ce type de corrosion, la surface la plus lisse et la moins sujette aux défauts locaux est privilégiée [114].

  • 2- La corrosion par crevasses survient lorsqu’il existe des craquelures et des crevasses en surface où stagnent certaines substances. La propagation des fissures peut alors être rapide, particulièrement dans un environnement riche en ions chlorure.

  • 3- La dernière forme de corrosion est la corrosion sous contrainte, connue sous le nom de " stress-corrosion craking " (SCC). Elle survient lorsque sont combinées la présence d’un environnement corrosif à de fortes contraintes mécaniques [115]. Une étude récente montre que la résistance à la corrosion locale de l’acier inoxydable en milieu physiologique est sévèrement affectée sous l’application de contraintes mécaniques. Les déformations appliquées sur les stents pendant leur déploiement peuvent atteindre 25 %, or des déformations de 10 % ont produit des fissures dans l’oxyde même de surface [81].

Malgré la présence protectrice de la couche passive sur l’acier inoxydable, celle-ci ne peut que retarder la corrosion du métal, du fait des conditions particulières d’implantation. Plusieurs facteurs sont à l’origine des processus de corrosion localisée qui se produisent au cours des trois étapes successives suivantes : la fabrication du stent, son déploiement au sein de l’artère et son implantation définitive.

  • 1- Lors de la fabrication des stents, ce sont des facteurs métallurgiques qui peuvent rendre leurs surfaces sensibles à la corrosion. Des hétérogénéités locales de structure deviennent par la suite des sites privilégiés d’amorçage de la corrosion localisée pendant l’implantation [7, 114, 116]. Il s’agit d’inclusions non métalliques (comme des oxydes), de précipités (comme des carbures) et de zones à plus faible teneur en chrome (comme les joints de grains) [82].

  • 2- Lors du déploiement d’un stent dans une artère, sa déformation engendre des contraintes qui peuvent provoquer la rupture de la passivité de la surface [71, 82]. Cette déformation plastique de l’acier suppose la création en surface de nouvelles marches, dues à l’émergence des plans de glissement des dislocations ainsi activées. L’apparition de ces nouvelles surfaces fissure la couche passive et expose ainsi le métal. Celui-ci, alors très réactif, peut être soit repassivé, soit corrodé, en fonction du milieu environnant [49].

  • 3- Une fois le stent définitivement implanté, ce sont les facteurs physicochimiques du milieu biologique qui favorisent la corrosion de l’acier en modifiant l’équilibre thermodynamique de la couche passive [117-119]. Dès la mise en contact du stent avec le milieu biologique, la première réaction observée est une accumulation de protéines à la surface du matériau, entraînant des processus dits de bio-corrosion [13-15, 120]. Ces derniers participent activement à la corrosion de l’alliage, mais leurs mécanismes ne sont pas encore complètement élucidés. D’autres paramètres, plus "classiques", influencent la corrosion comme le pH, la présence d’oxygène dissout et la teneur en ions chlorure du milieu. La température corporelle de 37 °C ne modifie pas les propriétés de la couche passive. Par la présence même du stent, les tissus artériels sur le site d’implantation sont inflammés et leur pH s’abaisse à environ 5.2. Il faut alors environ deux semaines avant que le pH ne revienne à sa valeur initiale d’environ 7 [121]. Cette chute de pH produit un milieu acide favorable à la corrosion localisée par une augmentation du nombre de protons à la surface. Ceux-ci déstabilisent la couche passive en freinant la déprotonation de l’eau (suivant le modèle du même nom) et/ou en attaquant la couche passive déjà formée [82, 122]. La vitesse de dissolution de cette dernière est alors supérieure à sa vitesse de reformation, exposant ainsi directement le métal à l’environnement biologique [123]. L’oxygène dissout est un autre facteur à l’origine de la dissolution de la couche passive, car sa concentration dans le sang est élevée (environ le quart de la concentration d’oxygène dans l’air) [118]. De plus, quand l’acier est mis en contact avec le milieu biologique, le système immunitaire s’active à sa surface et donne lieu à un ensemble de réactions en chaîne, qui produit des composés O2 - et H2O2, nuisibles à la couche passive. Finalement le dernier facteur important, responsable de la corrosion par piqûres de l’acier, est la forte teneur en ions chlorure dans le sang ([Cl-] ~ 0.4 g.dL-1) [7, 12, 83]. Les ions Cl- sont adsorbés sur la surface puis pénètrent au sein de la couche passive. Ils affaiblissent alors les liaisons métal-oxygène et forment des chlorures métalliques, détériorant ainsi la structure même du film [89]. Cette destruction de la couche se situe préférentiellement sur des défauts de structure (fissures ou dislocations) [82, 124].

    Des changements de composition dans le film passif accompagnent les phénomènes de corrosion. De faibles quantité de calcium et de phosphore, provenant des ions du plasma sanguin, s’incorporent dans l’oxyde de surface [119, 120, 125]. Il est à noter que des tests in vitro de cultures cellulaires sur de l’acier inoxydable ont montré aussi la présence en surface d’une couche organique adsorbée riche en azote (provenant des protéines) et en nickel. La potentielle toxicité de ce dernier élément sera discutée dans la section suivante [120].

La "biocompatibilité" peut être définie de la manière suivante : "... the ability of a material to perform with an appropriate host response in a specific application " [126]. Cette définition, très générale, ne fournit aucun critère précis sur les conditions que doit remplir un matériau afin d’être jugé biocompatible ou non. Étymologiquement, la biocompatibilité correspond à la compatibilité d’un matériau avec le milieu biologique. Dans le cadre de cette thèse, nous allons donc considérer la réaction du milieu biologique sur le matériau, ainsi que la réaction du matériau sur le milieu biologique : la biocompatibilité est donc caractérisée par les interactions appropriées ou désirables entre un matériau et le milieu vivant. Dans le cas des aciers inoxydables utilisés comme dispositifs endovasculaires, nous utiliserons le terme de "biocompatibilité" à deux niveaux. Premièrement, la biocompatibilité sera en relation avec le degré de dégradation du matériau. Deuxièmement, elle sera liée aux conséquences sur le milieu hôte qu’engendrent la dissolution et la migration de leurs éléments métalliques. Comme l’acier implanté est le 316L, et non le 316, cette section 4 lui est exlusivement consacrée.

Dans le cas des implants vasculaires à long terme, la résistance à la corrosion in vivo de l’acier inoxydable 316L est encore incertaine et reste à démontrer. En effet, l’unique étude clinique disponible sur la corrosion des implants vasculaires (en Nitinol) à long terme a été récemment effectuée sur des durées d’implantation de 1 à 64 mois [127]. Elle montre sans équivoque que le métal est corrodé de diverses manières et de façon prématurée dès les premiers mois d’implantation. Elle démontre aussi que la corrosion augmente avec le temps jusqu'à provoquer dans certains cas extrêmes une fracture du matériau (Fig.9).

Figure 9. Différentes formes de corrosion observées sur des stents en Nitinol [127]. (a) Corrosion par piqûres, (b) cratères de corrosion, (c) corrosion avec défauts de plus de 500 μm de diamètre, (d) fracture.

Les auteurs distinguent 4 types de corrosion en fonction de la forme et de la dimension des marques de corrosion : (a) une corrosion par piqûres présentant des trous de 10-25 μm de diamètre, (b) une corrosion par cratères d’environ 100 - 180 μm de diamètre qui apparaît après au moins 15 mois d’implantation, (c) une corrosion avec des défauts de plus de 500 μm de diamètre, relevés après plus de 32 mois d’implantation et (d) une corrosion conduisant à la fracture du matériau sur des stents implantés pendant plus de 32 mois. Cette étude permet d’aboutir à deux conclusions importantes.

  • Premièrement, même si sur le plan théorique le Nitinol possède une excellente résistance à la corrosion en milieu biologique, celle-ci est considérablement réduite dans le cas d’une implantation à court et long terme chez l’humain [127, 128]. Il semble donc extrêmement difficile de prédire le comportement d’un alliage métallique, quelqu’il soit, pour des implantations de longues durées.

  • Deuxièmement, l’acier inoxydable 316L est considéré comme moins résistant à la corrosion en milieu biologique que le Nitinol [129-132]. Or, l’unique étude clinique sur les prothèses vasculaires en acier inoxydable à long terme, avec un suivi de 9 ans des patients, ne fournit aucune indication sur le degré de corrosion des stents [133, 134]. L’éventualité qu’une corrosion similaire à celle du Nitinol puisse se produire sur des stents en acier est donc probable et reste un sujet ouvert.

  • Accumulation et transport des produits de corrosion

La réponse du milieu biologique est un ensemble de réactions induites par la présence des produits de corrosion à base de fer, chrome et nickel principalement [52-54]. En premier lieu, ces produits de corrosion sont reconnus pour s’accumuler sur le site d’implantation. La présence d’ions nickel ou fer cause l’endommagement des tissus environnants et engendre la formation d’un tissu fibreux [135, 136]. A titre d’exemple, lorsqu’un fil de nickel est implanté sous la peau d’un rat pendant 7 jours, une zone de 5 mm autour de l’implant est inflammée [135]. Une forte concentration de nickel (~ 50 μg/g) sur 1 mm est relevée entraînant une importante nécrose, tandis qu’elle décroissait exponentiellement en s’éloignant de l’implant. Les éléments métalliques non métabolisés pourraient donc jouer un rôle important sur le degré d’inflammation des parois artérielles, et donc pourraient être un des nombreux paramètres intervenant dans le processus de resténose [27, 137-139].

Les produits de corrosion se retrouvent non seulement dans les tissus entourant l’implant, mais aussi dans le sang (globules sanguines et plasma sanguin) [140] et les urines. Ils migrent donc via le réseau vasculaire vers certains organes vitaux comme le foie, les reins, les poumons et la rate, où ils sont stockés. Ils sont présents sous forme de complexes organométalliques, d’ions métalliques libres (à différents degrés d’oxydation), de sels ou d’oxydes métalliques [141]. De nombreuses études ont été menées pour établir le comportement de chaque type d’ions métalliques dans un milieu biologique: tests in vitro à partir de produits de corrosion mis en contact avec un milieu biologique comme le sang [142, 143], tests in vivo en injectant à des animaux ces mêmes produits de corrosion [52, 140, 144-146] et tests cliniques en relevant les urines et le sang de patients porteurs de prothèses métalliques orthopédiques [147, 148]. Ces études convergent vers les mêmes résultats. Le fer s’accumule en grande quantité dans la rate [146]. Le molybdène est rejeté dans les urines [144]. Le nickel est transporté via le plasma sanguin et est majoritairement rejeté dans les urines, même si une faible quantité est stockée dans la rate [140, 142-146]. Le chrome a une activité biologique qui dépend de son degré d’oxydation. Les ions Cr3+ se lient aux protéines du plasma sanguin, alors que les ions Cr6+ se lient aux globules rouges et blancs [140, 143, 147, 148]. Ainsi, le chrome n’est pas rejeté hors de l’organisme mais est plutôt stocké dans de nombreux organes vitaux comme les poumons, le foie, la rate et les reins [52, 144-146].

  • Réactions de l’organisme à la présence des produits de corrosion

Les effets des produits de corrosion sur l’organisme peuvent être divisés en quatre catégories : les allergies, la cytotoxicité, la mutagénicité et le potentiel cancérigène.

Les allergies regroupent "toute modification de l’organisme provoquée par l’introduction, en son sein, d’une substance capable d’induire une augmentation de la sensibilité, traduite par une réponse immunitaire exagérée" [141, 149]. La cytotoxicité est définie comme "la toxicité d’une substance vis-à-vis d’un type de cellules, c’est-à-dire sa capacité à les détruire" ou à en altérer l’activité [149]. La mutagénicité est la capacité d’une substance à induire des modifications du matériel génétique (modification d’un segment plus ou moins étendu de la molécule d’ADN). Le développement d’un cancer est l’étape suivante de la mutagénicité et se produit quand les cellules modifiées génétiquement se multiplient de façon incontrôlée.

Le tableau 8 résume la biocompatibilité des divers composés métalliques susceptibles d’être relargués suite à la corrosion d’un stent en acier inoxydable. Ils peuvent donc avoir un potentiel d’action sur l’une des quatre réactions citées précédemment.

Pour évaluer le potentiel allergène de l’acier, les éléments qui le constituent sont considérés individuellement. Le nickel est un élément que l’on retrouve sous forme de traces dans le fonctionnement de certaines enzymes et le chrome est un des éléments essentiels pour métaboliser le glucose [160]. Cependant, le nickel et le chrome sont les deux éléments fortement allergènes, induisant notamment des réactions cutanées [150, 156, 161, 162]. D’après l’IVDK ( Information Network of Departments of Dermatology, Göttingen - Allemagne), le nickel est le métal le plus allergène qui existe et 13 à 17 % de la population y est sensible [138]. Le chrome n’induit de réactions allergiques que lorsqu’il se trouve dans un état oxydé (Cr+3 ou Cr+6) [156, 158]. La relation entre le potentiel allergène des éléments métalliques des stents et la resténose n’a pas été établie de manière formelle, mais la présence de nickel (et de molybdène) pourrait cependant y jouer un rôle non négligeable [137-139, 163]. Le fer n’a pas d’effet allergique répertorié.

Le potentiel cytotoxique de l’acier inoxydable peut être évalué à partir des potentiels cytotoxiques de chacun de ses constituants. Pour chaque élément métallique, il existe un seuil de concentration au delà duquel il est jugé toxique, celui-ci dépendant de son degré d’oxydation et du type de cellules ciblées [7, 151, 152, 159, 164]. D’une manière générale, les produits de corrosion de l’acier inoxydable 316L sont tous cytotoxiques, mais à des degrés différents [52, 146, 151, 165-167]. Le nickel oxydé Ni2+ a des effets sur le métabolisme des ostéoblastes [159], des cellules endothéliales [164] et des cellules musculaires lisses [151]. Dans ce dernier cas, plus la concentration en ions nickel est forte, plus l’effet de cytotoxicité est marqué. Le chrome oxydé Cr6+ est reconnu pour être un composé fortement cytotoxique pour de nombreuses cellules [156], tandis que sa forme Cr3+ est 10 à 100 fois moins cytotoxique [168]. Le fer n’est pas répertorié comme composé cytotoxique. De plus, le fer est naturellement présent dans les tissus humains et est une des composantes essentielles de l’hémoglobine des globules rouges [160]. Cependant, une étude utilisant des souris, a montré que la présence de fer, en forte concentration (concentration injectée : 490 μg.ml-1, concentration détectée dans la rate : 2932 μg.g-1 de masse sèche) modifiait le métabolisme des cellules de leur rate [146].

L’acier inoxydable est composé de deux métaux fortement mutagènes, le chrome sous sa forme Cr6+ et le nickel sous sa forme Ni2+ [157]. Le chrome Cr6+ a un fort pouvoir mutagène et génotoxique car il est capable de traverser les membranes cellulaires alors que celles-ci sont imperméables au chrome Cr3+. Cependant, une fois au sein de la cellule, le Cr6+ est réduit en Cr3+, car seul ce dernier est capable de causer des lésions sur les brins d’ADN et des mutations génétiques [156, 157]. Les deux formes oxydées du chrome sont donc jugées mutagènes. Le nickel est quant à lui capable d’altérer l’expression d’un grand nombre de gènes, qui seraient hypothétiquement à l’origine de la prolifération cellulaire à la base du développement d’un cancer [169]. Bien que les mécanismes engendrés par la présence excessive de nickel ne sont toujours pas compris à l’heure actuelle, il est reconnu que le nickel endommage non seulement l’ADN, mais en plus, inhibe les enzymes capables de le réparer [150, 157]. Le fer et le molybdène ne sont pas classés mutagènes.

Six métaux et leurs composés ont été classés cancérigènes pour l’homme par différentes agences internationales dont celles de l’Union Européenne et des États-Unis : l’arsenic, le béryllium, le cadmium, le cobalt, le chrome et le nickel. Mis à part l’arsenic, ces métaux sont tous responsables de cancers, principalement des voies respiratoires (muqueuses nasales et poumons) [153, 157]. Le nickel et le chrome, éléments constitutifs de l’acier, sont cancérigènes sous leurs formes oxydées Cr6+ et Ni2+ lorsque leurs poussières sont inhalées [150, 154, 170]. Lorsqu’ils sont utilisés comme implants (stents, prothèses dentaires et orthopédiques, vis de maintien), aucune preuve formelle n’a démontré leur potentiel cancérigène pour l’homme [171]. Cependant, le nickel est suspecté d’être à l’origine de tumeurs locales [172]. Le Comité sur les Implants Chirurgicaux et Autres Corps Étrangers de l’IARC a donc classé "les corps étrangers implantés à base de nickel", comme "possiblement cancérigènes pour l’homme" [150, 173]. De plus, les stents métalliques peuvent être considérés comme des implants relativement nouveaux car ils ne sont utilisés que depuis 10 ans. Dans ces conditions, leur potentiel cancérigène à long terme n’a toujours pas été évalué et ne peut être prédit avec certitude. Ainsi, le lien de cause à effet entre la présence d’un dispositif en acier inoxydable et le développement de tumeurs cancéreuses ne peut être à ce jour écarté.

Depuis maintenant dix ans, la chirurgie endovasculaire a considérablement évolué grâce à l’implantation d’endoprothèses métalliques qui limitent le problème de resténose. La technique étant donc relativement récente, de nombreuses questions subsistent concernant la biocompatibilité à long terme de tels dispositifs. En effet, même si l’acier inoxydable 316L, qui est le matériau le plus fréquemment utilisé, possède en surface un oxyde protecteur, des phénomènes de corrosion dans un environnement aussi agressif que le milieu biologique sont inévitables à long terme. Or, les éléments métalliques qui sont ainsi libérés dans l’organisme, comme le nickel et le chrome, ont un caractère reconnu potentiellement allergène, cytotoxique, mutagène, genotoxique et surtout cancérigène.

Toutes les interactions entre le milieu biologique et le métal se produisent à la surface de ce dernier. Une des solutions envisageables face au relarguage nocif d’éléments métalliques consiste donc à modifier la surface de l’acier, sans affecter ses propriétés volumiques qui lui confèrent ses caractéristiques mécaniques. Les modifications de surface, incluant les divers traitements et recouvrements des aciers inoxydables 316 et 316L, sont développées dans le chapitre II. À titre de complément, l’appendice B proposé en fin de mémoire, présente un résumé des traitements de surface du Nitinol, l’autre matériau très utilisé dans la fabrication des stents. Cet appendice a fait l’objet d’un chapitre publié dans le cadre d’une encyclopédie portant sur l’ensemble des biomatériaux [174].